宮頸癌根治性放療期間腫瘤退縮率對患者預后的影響*

楊利，徐志淵，王騫，陳仙

香港大學深圳醫院臨床腫瘤中心（廣東深圳518053）

宮頸癌是最常見的女性生殖系統惡性腫瘤［1］。根治性同期放化療是局部晚期宮頸癌的標準治療［2］。然而，宮頸癌同期放化療的3年生存率只有70%左右［3］。找到治療前或治療期間的療效或預后的影響因子，就有可能通過調整治療方案改善患者的預后。因此，在常規臨床實踐中尋找療效或預后的相關因子具有重要的臨床實踐意義。研究顯示外照射放療期間腫瘤的縮小程度可影響宮頸癌患者的生存時間［4－5］，但是對于腫瘤大小的定義、影響預后的閾值尚沒有統一的結論。Nam等［4］發現宮頸癌外照射36～45 Gy時腫瘤體積退縮率≥75%是能區別出患者預后差異的最佳閾值。Mayr等［6］研究顯示宮頸癌外照射45～50 Gy時殘留體積＞20%的患者比＜20%的患者的5年局部控制率（53% vs.97%，P＜0.001）及5年疾病特異性生存率均更低（50% vs.72%，P＝0.009），即該閾值為80%。Mongula等［7］的研究提示，末次后裝治療時腫瘤退縮率＜77%與治療結束后腫瘤局部殘留顯著相關（P＜0.02）。這些研究都是測量腫瘤體積的變化，然而臨床上測量腫瘤體積更復雜，不及測量單徑方便，并且目前通用的抗腫瘤治療療效評價標準RECIST v1.1也是使用腫瘤單徑作為評價方式。因此本研究旨在以最大單徑代表腫瘤大小，評估宮頸癌根治性放（化）療期間腫瘤退縮率（tumor regression rate，TRR）與預后的關系，找出臨界值，為后續開展個體化治療提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月至2019年9月于我院接受根治性放療的初診宮頸癌患者進行回顧性分析。患者入選標準：（1）年齡≥18歲；（2）ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）評分0～2分；（3）經病理證實的宮頸鱗癌、腺癌或腺鱗癌；（4）國際婦產科聯盟（The International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期ⅠB1－ⅣA期；（5）治療方案為外照射（EBRT）＋三維后裝放療（three dimensional brachytherapy，3D－BT）±順鉑單藥同期化療；（6）既往未進行過盆腔放療。術后放療或因局部復發行放療的患者未納入分析。患者資料從醫院臨床使用的相關系統中收集，門診或電話隨訪獲得生存數據。治療前基線檢查包括：（1）采集病史及體檢；（2）血常規，肝功能及腎功能；（3）盆腔磁共振增強掃描；（4）PET／CT或胸腹盆腔增強CT掃描；（5）有臨床指征時行乙狀結腸鏡或膀胱鏡檢查。外照射的第4或5周第1次后裝放療前復查盆腔磁共振平掃。所有患者在治療前均簽署知情同意書。

1.2 治療

1.2.1 外照射 采用三維適形（3D－CRT）或容積旋轉調強（RapidArc）技術，增強CT定位，采集膀胱充盈及排空2套定位CT圖像。腫瘤區（gross tumor volume，GTV）：結合體格檢查、定位CT、盆腔磁共振及PET－CT等多種檢查結確定，轉移淋巴結單獨勾畫為GTVn。臨床靶區（clinical target volume，CTV）：CTV45：包括全宮頸、部分陰道、宮體、宮旁及區域淋巴結引流區，若腫瘤累及陰道下1／3則包括雙側腹股溝淋巴結區；CTV55：GTVn外擴3 mm。內靶區（internal target volume，ITV）：根據膀胱充盈及排空2套定位CT圖像上靶區的移動范圍確定ITV的邊界。計劃靶區（plan target volume，PTV）：CTV外擴5 mm。外照射處方劑量：3D－CRT技術分兩階段，第一階段PTV45：45 Gy／25次；第2階段：宮旁加量，ⅢB期及以上16 Gy／8次、ⅡB～ⅢA期10 Gy／5次；RapidArc采用同步縮野加量技術，PTV45：45 Gy／25次，PTV55：55 Gy／25次。所有外照射均5次／周。

1.2.2 后裝放療 外照射開始后第4～5周行第1次后裝放療。采用CT或MRI引導，192Ir（銥）高劑量率，每周1次，共4次。外照射加后裝放療高危臨床靶區（high risk clinical target volume，HRCTV）累積生物劑量要求≥84 Gy。后裝放療當天不予外照射或同期化療。

1.2.3 同期化療 外照射期間順鉑40 mg／m2，1次／周，最多6周。若患者年齡＞70歲，腎功能差，一般情況欠佳，由主管醫生評估后可予單純放療。若放療等待時間較長，給以紫杉醇＋卡鉑方案新輔助化療。

1.3 腫瘤測量 對基線及后裝治療前的盆腔MRI所顯示的宮頸腫物進行橫斷面及矢狀面三維方向的測量，取最大測量值代表腫瘤大小。TRR＝（基線腫瘤大小－后裝前腫瘤大小）／基線腫瘤大小×100%。以TRR 50%或75%將所有患者分別分為兩組，按TRR 75%分組后兩組患者的治療結果具有統計學差異，結合Nam等［4］的研究，本研究以TRR 75%將所有患者分為兩組進行分析。

局部失敗定義為放療后局部未控制或隨訪期間出現宮頸局部復發，局部控制生存定義為外照射開始至局部失敗的時間，總生存（overall survival，OS）定義為外照射開始至任何原因導致的死亡之間的時間。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件。對患者臨床資料、TRR影響因素的單因素分析采用描述性統計分析及χ2檢驗、t檢驗，TRR的多因素分析采用二元logistic回歸分析。生存率采用Kaplan－Meier及log－rank法分析及比較，生存相關的多因素分析采用COX等比例風險模型。雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者臨床資料 共107例患者納入分析。其中鱗癌94.4%，FIGOⅢA～ⅣA期72.0%。36.4%的患者有治療前貧血（Hb＜110 g／L），16例患者（15.0%）在放療前接受過新輔助化療，同期化療患者比例85.0%。外照射采用3D－CRT技術的占26.2%。32.7%的患者治療后體重減輕≥5%。見表1。

表1 患者臨床資料及放療期間TRR的單因素分析 例（%）

2.2 放療期間TRR及影響因素 所有患者的基線腫瘤大小為（5.0±1.8）cm，后裝放療前腫瘤大小為（2.4±1.7）cm，TRR為（51.3±34.0）%，后裝放療前腫瘤較基線時明顯退縮（P＝0.000）。單因素分析顯示基線貧血（P＝0.007）、放療后體重減輕百分比（P＝0.006）、基線中性粒細胞／淋巴細胞比值（P＝0.000）、基線血小板／淋巴細胞比值（P＝0.005）與TRR≥75%相關；年齡（P＝0.756）、ECOG評分（P＝1.000）、FIGO分期（P＝0.479）、病理類型（P＝0.989）、新輔助化療（P＝0.361）、同期化療（P＝0.773）、放療技術（P＝0.636）、基線腫瘤大小（P＝0.136）與TRR≥75%不相關（表1）。將單因素分析中與TRR≥75%相關的因素納入二元logistic回歸分析，基線血小板／淋巴細胞比值及放療后體重減輕百分比與TRR≥75%相關（表2）。

表2 放療期間腫瘤退縮率相關因素的二元logistic回歸分析

2.3 治療結果 中位隨訪時間27.6個月（3.0～59.0個月），共有23例患者死亡，15例出現局部失敗，其中4例合并區域淋巴結轉移，6例合并遠處轉移。放療期間TRR≥75%的27例患者沒有局部失敗，TRR＜75%的80例患者中15例局部失敗。TRR≥75%與＜75%患者的2年局部控制率（LCR）分別是100%和80.9%（P＝0.018）（圖1），COX單因素分析顯示，患者年齡（P＝0.05，HR＝0.950，95% CI 0.902～1.000）、基線腫瘤大小（P＝0.022，HR＝1.383，95% CI 1.048～1.826）、TRR（P＝0.027，HR＝0.983，95% CI 0.969～0.998）與LCR相關，將這3個因素納入COX多因素分析，結果顯示TRR（P＝0.005，HR＝0.972，95% CI 0.953～0.991）及基線腫瘤大小（P＝0.007，HR＝1.460，95% CI 1.109～1.922）與LCR相關。

圖1 兩組患者局部控制率的Kaplan－Meier曲線及log－rank比較

TRR≥75%比TRR＜75%患者的2年OS率高（96.0% vs．77.6%，P＝0.012）（圖2）。COX單因素分析顯示，基線腫瘤大小（P＝0.001，HR＝1.471，95% CI 1.170～1.849）、TRR（P＝0.029，HR＝0.986，95% CI 0.974～0.999）、基線貧血（P＝0.004，HR＝0.282，95% CI 0.119～0.667）、基線NLR（P＝0.003，HR＝1.219，95% CI1.070～1.390）與OS相關，將這4個因素納入COX多因素分析，結果顯示TRR（P＝0.031，HR＝0.981，95%CI 0.964～0.998）及基線腫瘤大小（P＝0.027，HR＝1.416，95% CI 1.041～1.926）與OS相關。

圖2 兩組患者總生存率的Kaplan－Meier曲線及log－rank比較

3 討論

局部晚期宮頸癌的標準治療方案是同期放化療［2］，然而，仍然有不少患者放化療后出現復發轉移。本研究按TRR 75%分組兩組患者的治療結果差異有統計學意義（P＜0.05），TRR＜75%的患者具有更差的2年LCR及OS。其他學者研究多采用腫瘤體積評估腫瘤退縮率。Nam等［4］發現宮頸癌外照射放療36～45 Gy時腫瘤體積退縮率≥75%是能區別出患者預后差異的最佳閾值。Mayr等［6］研究發現，宮頸癌外照射45～50 Gy時殘留體積＞20%的患者比＜20%的患者的5年LCR（53% vs．97%，P＜0.001）及5年疾病特異性生存率均更低（50% vs．72%，P＝0.009），即該分界值為80%。Mongula等［7］的研究提示，末次后裝治療時TRR＜77% 與治療結束后腫瘤局部殘留顯著相關（P＜0.02）。Mayr等［8］的研究顯示，宮頸癌根治性治療期間（45～50 Gy）MRI上采用體積評估的TRR是能預測治療結果的最佳方式，而根據腫瘤三維方向最大徑（d1，d2，d3）估算的腫瘤體積（d1×d2×d3×pi／6）卻不能預測治療結果。本研究采用最簡單的三維方向上腫瘤的最大徑評估TRR，得出能區分預后的TRR的分界值與其他學者采用體積的研究結果相似。我們認為本研究的結果具有重要的臨床意義：（1）雖然腫瘤體積能更準確地反映腫瘤負荷的大小，但是測量腫瘤體積更復雜，遠不及測量單徑方便。目前腫瘤學最廣泛采用的療效評價標準RECIST v1.1也是采用單徑測量作為評價指標，至今尚未采用腫瘤體積作為療效評價指標。因此單徑測量具有臨床實用價值。（2）我們使用最大徑代表腫瘤大小所獲得的TRR不僅與局部控制率及總生存率相關，獲得的臨界值也與其他研究采用體積分析得出的臨界值相似［4，6］，因此本研究結果可作為臨床上評估患者預后的參考指標。對于預后差的患者，可設計自適應放療等個體化治療方案以改善患者預后。

雖然有多項研究發現宮頸癌放療期間或放療后TRR與局部控制或總生存相關，但對于放療期間或放療后評估TRR的時間點并未明確，常見的有同期放化療開始后2周［9］、外照射36～45 Gy時［4］、外照射45～50 Gy時［6，8］、后裝治療時［7］、放療結束后1個月［4］以及放療前后及放療期間連續動態監測腫瘤大小［6］。從臨床應用的角度分析，治療結束后數月的預后指標的實踐意義較小，因為已經錯過了可以早期調整治療計劃的時機；頻繁的監測雖然有助于提高準確性，但增加醫療資源的使用，不能獲得最佳的成本效益結果。本研究中后裝治療前盆腔MRI檢查為臨床常規實踐，旨在指導后裝治療，該時間點獲得的TRR能有效鑒別出不同預后的分組，在該時間點尚有調整治療方案的時機。因此，我們認為利用后裝治療前的MRI檢查指導個體化治療是切實可行的。

本研究初步顯示基線PLR及放療后體重減輕百分比與TRR≥75%相關。研究表明基線PLR升高是宮頸癌生存期的負性預測指標［10－11］，宮頸癌同期放化療期間營養狀態轉差也與腫瘤的不良預后相關［12］，本研究僅發現基線PLR及放療期間體重減輕與TRR相關，沒有檢測出這兩個指標與生存之間的關系，可能與回顧性研究的性質、不同的研究人群等相關。本研究中單純放療組患者與同期放化療組患者相比，放療期間TRR沒有差別，該結果與Nam等［4］的研究結果一致，Nam等［4］的研究中單純放療組與同期放化療組能區別出患者預后差異的最佳閾值都是腫瘤體積退縮率≥75%。

本研究是一項回顧性分析，具有回顧性研究本身的缺陷。治療期間的MRI檢查在后裝治療前，不是固定的時間點；患者的隨訪不規律等，都可能影響分析結果。后續需要設計嚴謹的前瞻性研究進一步驗證本研究的結果。

綜上所述，放療期間的TRR部分反映了腫瘤對射線的內在敏感性。宮頸癌根治性放療期間的TRR與腫瘤的LCR及OS相關，第4～5周時根據MRI測量的TRR＜75%的患者具有更差的局部控制及總生存，放療期間TRR 75%的分界值可用于指導實施開展宮頸癌個體化治療。