乳腺癌內分泌治療相關癥狀及評估工具的研究進展

荊鳳 邢唯杰

(復旦大學護理學院，上海 200032)

國際癌癥研究協會(International agency for research on cancer)最新發布的全球癌癥統計數據[1]顯示，乳腺癌患者發病率和病死率均位列女性惡性腫瘤首位，且發病率逐年上升。中國乳腺癌發病率增長速度超過全球的兩倍，城市地區尤其顯著[2]。大約75%的已診斷乳腺腫瘤表達雌激素受體，被稱為雌激素受體陽性乳腺癌[3]。根據2016年美國國家綜合癌癥網絡(National comprehensive cancer network，NCCN)乳腺癌治療指南[4]建議和中國乳腺癌內分泌治療專家共識[5]，雌激素受體和/或孕激素受體表達陽性的乳腺癌患者需要接受至少5年的輔助內分泌藥物治療，能有效減少30%～45%乳腺癌的復發率和病死率。盡管內分泌治療的顯著效果被越來越多的研究所證實，但長期服藥所引起的相關癥狀影響了治療的依從性，降低了患者的生活質量[6]。另一方面，癥狀管理是癌癥患者癥狀研究的熱點。Matthews等[7]、Kim等[8]、Browall等[9]、李楠楠[10]及文翠菊等[11]國內外學者對乳腺癌化放療相關癥狀進行了探索，揭示了管理治療相關癥狀對乳腺癌患者預后和生活質量的影響。但目前國內外學者對內分泌治療相關的癥狀關注較少，國內尚未見相關綜述報道。因此，本文對乳腺癌內分泌治療相關癥狀的發生現狀和評估工具進行綜述，以期為乳腺癌內分泌治療相關癥狀的評估與管理提供參考。

1 乳腺癌內分泌治療相關癥狀及發生現狀

常用的內分泌治療藥物包括雌激素拮抗劑(SERMs)和芳香化酶抑制劑(AIs)。Zhu等[12]對乳腺癌內分泌治療相關癥狀學研究的文獻進行了詳細的比較和分析，報告了15種最普遍的癥狀和16種最常被學者們研究的癥狀，其中潮熱、疲乏、關節/肌肉疼痛、關節/肌肉僵硬和性欲低下這5種癥狀是乳腺癌內分泌治療最常見和研究最多的癥狀。

1.1潮熱 是指周期性的短暫潮紅、出汗和發熱的感覺，通常伴有心悸和焦慮，有時伴有寒顫[13]。尤其是夜間潮熱，會導致機體代謝旺盛，大腦興奮，減少深度睡眠的比例，并影響整體的生活質量[14]，是絕經后更年期過渡的重要困擾之一。內分泌治療藥物主要作用機制是抑制雌激素受體和降低雌激素水平。因此，進行內分泌治療的乳腺癌患者，由于血管舒縮癥狀更嚴重，潮熱是常見的問題。有研究[15]表明，他莫昔芬(SERMs)輔助治療的絕經前乳腺癌患者潮熱的5年累積發生率為77.6%。過早的體驗潮熱等類更年期癥狀，給年輕乳腺癌患者的身心帶來巨大的傷害，并且存在著較高的治療不依從性[16]。絕經期婦女乳腺癌內分泌治療潮熱的發生率為60%～65%[17]；當潮熱癥狀較輕，尚沒有嚴重影響到她們的睡眠和日常生活時，她們可能會忽視藥物的不良反應，認為是正常的更年期過渡[18]。目前，尚未檢索到內分泌治療所致潮熱的有效管理策略。建議未來研究可關注更年期潮熱癥狀管理的方案能否改善內分泌治療相關的潮熱癥狀。

1.2關節/肌肉疼痛、僵硬 關節痛是AIs最常見的不良反應[19]，肌肉骨骼癥狀是AIs停藥的主要原因[20]。Beckwee等[21]針對芳香化酶抑制劑相關關節痛(Aromatase inhibitor-induced arthralgia，AIA)發生率開展了一項系統評價和Meta分析，結果顯示AIA的合并發生率為45.9%。Lintermans等[22]發現了一組與AIs相關的關節炎、關節痛、肌肉骨骼疼痛、腕管綜合癥、關節僵硬或感覺異常的綜合征，后被稱為芳香化酶抑制劑肌肉骨骼綜合征(Aromatase inhibitor musculoskeletal syndrome，AIMSS)。Din等[23]和Crew等[24]研究表明，AIMSS的發生率為9.9%～47%，癥狀出現的高峰時間是服用AIs后的6個月左右，AIs治療期間持續且不能緩解，停止服用AIs后約2周內癥狀有所緩解或消失，嚴重者會因此而終止AIs治療[25]。此外，經歷關節痛的女性常報告衰老的體驗，且衰老感會隨著關節疼痛強度的增加而增強，導致AIs治療不依從的風險提高了約70%[26]。內分泌治療對肌肉和骨骼的影響是研究的熱點和重點，以往發現了運動鍛煉[27]、針灸[28]和按摩[29]等措施的積極作用，但仍缺乏本土研究證據。建議我國護理實踐進一步驗證這些干預措施的效果和患者參與意愿。

1.3疲乏 是癌癥患者最常見和令人痛苦的癥狀之一。在患者報告的AIs停藥原因中，疲乏和失眠癥狀僅次于肌肉骨骼癥狀[20]。Bower等[30]對早期乳腺癌女性治療以后進行了長達6年的隨訪，其中70%的乳腺癌患者接受了內分泌治療，結果顯示40%的患者處于高疲乏和恢復期疲乏狀態，而內分泌治療是導致患者處于高疲乏狀態的可能原因。Bhave等[31]研究發現，疲乏與日間功能的變化呈負相關，與總睡眠時間的變化呈正相關。而在開始AIs治療3個月內，疲乏婦女的白天活動量和白天平均活動量均下降較大，并且總睡眠時間延長。Huang等[32]對內分泌治療所致疲乏的相關因素進行了回歸分析和趨勢檢驗，發現BMI、臨床分期、絕經狀態、內分泌治療的持續時間、體育鍛煉和飲食與疲乏相關，趨勢檢驗揭示了體育鍛煉、飲食與疲乏強度具有較強的關聯。已有研究[33]證實了運動鍛煉對于改善乳腺癌患者疲乏的效果，但何種運動措施能夠同時改善內分泌治療相關的關節肌肉癥狀及疲乏尚需探索。Conejo等[34]研究顯示，肌肉貼布能同時改善乳腺癌內分泌治療患者的疼痛和疲乏，是我國護理實踐中值得證實的運動方式。

1.4性欲低下或性功能障礙 性功能障礙是指性欲紊亂以及性反應的生理和心理變化，是評價癌癥幸存者生活質量的重要指標[35]。有研究[36]表明，50%～70%的乳腺癌婦女經歷過性功能的變化，并且在診斷后仍持續很長時間。Gandhi等[37]研究發現，AIs治療的乳腺癌患者性功能障礙的發生率最高，并且與手術方式、化學療法及放療均無關。Sousa等[38]研究顯示，在早期乳腺癌內分泌治療中，生殖系統癥狀很常見，但是許多婦女不愿提及這些癥狀或尋求幫助。Sadovsky等[39]研究發現，AIs治療可能會導致陰道干燥、性交困難和性欲減退等癥狀。陰道是人體內對雌激素最敏感的部位之一，而AIs治療降低了體內的雌激素水平，導致陰道發生萎縮、皺褶喪失、陰道上皮變薄和干燥，從而引起性交疼痛、外陰“灼痛”感和尿路反復感染，并最終導致性欲低下；緩解陰道干燥的方法有無皂洗滌、保濕霜、潤滑劑、盆底肌鍛煉和CO2激光等[18]。建議醫護人員在隨訪過程中應將生殖系統癥狀及體征作為常規評估內容，并主動向患者提供有關治療、護理的信息和建議。

2 乳腺癌內分泌治療相關癥狀的評估工具

自我報告的癥狀問卷或量表是目前評估乳腺癌內分泌治療相關癥狀的主要工具，其中M.D.Anderson癥狀評估量表(M.D.Anderson symptom inventory，MDASI)、癌癥患者生命質量測定量表內分泌分量表(Functional assessment of cancer therapy-endocrine subscale，FACT-ES)、乳腺癌預防試驗癥狀評估量表(BCPT eight symptom scale，BESS)是最常用的工具。

2.1M.D.Anderson 癥狀評估量表(MDASI) MDASI是由美國學者Cleeland等[40]于2000年開發的評估癥狀困擾程度的自評工具，適用于所有癌癥患者。MDASI的原始版本由19個條目組成，包括癥狀分量表和困擾分量表。其中，癥狀分量表有13個條目，主要評估過去24 h內的一般癥狀和胃腸道癥狀的嚴重程度。困擾分量表有6個條目，主要評估癥狀對一般活動、心情、工作、與其他人的關系、走路和日常生活等的干擾程度。每個條目都采用11點評分制，從0分(一點也沒有)到10分(能夠想象的最嚴重程度)，總分越高表示患者癥狀越嚴重或者癥狀對日常生活的干擾程度越大。Wang等[41]對MDASI進行了漢化顯示其在癌癥群體中具有良好的內部一致性和結構效度。Tito等[42]驗證了MDASI在乳腺癌患者中的信效度，其中癥狀子量表的Cronbach′s α為0.91，困擾子量表的Cronbach′s α為0.85，相隔約30 d的各項目的重測信度>0.76。但MDASI應用于乳腺癌內分泌治療患者癥狀評估時缺乏特異性。Zhu等[12]的研究表明，在15種乳腺癌內分泌治療最常見的癥狀中，MDASI僅包含了疲勞和麻木/刺痛2種常見癥狀。對于乳腺癌內分泌治療最常見的類更年期癥狀和肌肉骨骼癥狀，MDASI并不能測量出來。

2.2癌癥患者生命質量測定量表內分泌分量表(FACT-ES) FACT是由美國學者 Cella 等[43]于1993年研制出的癌癥治療功能評價系統；FACT-B(V4.0)是由 FACT-G 和乳腺癌特異模塊構成的測定乳腺癌患者特異性癥狀的量表；FACT-B(V4.0)共包含36個條目，每個條目采用0～4等級評分。Stefano等[44]使用患者報告結果評估方法比較了5個乳腺癌患者健康相關生活質量的測量工具，結果顯示FACT-B是全球性能最好的工具。但是，Fallowfield等[45]發現FACT-B不足以評估乳腺癌內分泌治療期間患者的癥狀困擾以及對生活質量的影響，于是開發并驗證了含有18個條目的內分泌亞量表(ES)。該量表與FACT-B一起使用，共同評估乳腺癌內分泌治療期間的癥狀和生活質量。其中內分泌亞量表的Cronbach′s α為0.79，重測信度r=0.93，FACT-B+ES的Cronbach′s α為0.92，結果顯示出良好的內部一致性和穩定性。FACT-ES是專門為乳腺癌內分泌治療相關癥狀設計的評估工具，但隨著乳腺癌內分泌治療人群擴大、內分泌藥物種類增多、內分泌治療時間的延長以及對藥物不良反應的深入研究增加，越來越多的內分泌治療相關癥狀被報告出來。對比Zhu等[12]報告的15種內分泌治療最常見的癥狀，FACT-EB只能評估其中的6種常見癥狀，包括潮熱、疲乏、關節/肌肉疼痛、盜汗、焦慮和性欲下降。雖然在FACIT官方網站上已有FACT-ES的中文版本，但尚未找到中文版本的量表性能數據。

2.3乳腺癌預防試驗癥狀評估量表(BESS) 1992年，美國乳腺和腸道外科輔助治療計劃(The national surgical adjuvant breast and bowel project，NSABP)進行了一項大型、多中心乳腺癌預防試驗(Breast cancer prevention trial，BCPT)[46]，測試并證實了他莫西芬在預防全身性乳腺癌復發和減少對側乳腺癌方面的療效。同時，該研究的生活質量委員會開發了一個42項條目的癥狀清單，用于評估正在進行臨床試驗和健康絕經后婦女相關癥狀。Cella等[47]對BCPT癥狀清單進行了探索性和驗證性因子分析，發現并驗證了8類臨床上可解釋的癥狀群集，分別為認知癥狀、肌肉骨骼疼痛、血管舒縮癥狀、胃腸道癥狀、性問題、膀胱問題、身體形象和陰道癥狀等共計21個癥狀，并通過開放性問題補充了頭痛、眩暈等9個癥狀，形成了包含30個條目的BESS癥狀量表。Terhorst等[48]在絕經后的乳腺癌婦女阿那曲唑輔助治療人群中，通過探索性和驗證性因子分析驗證了BESS的8類別癥狀模型，并通過BESS量表與健康調查簡表(MOS SF-36)的相關分析證實了其良好的判別效度。蔡慶芬等[49]翻譯并檢驗了BESS癥狀量表(C-BCPT)在中國乳腺癌人群中的信效度，Cronbach′s α為0.72～0.88，重測信度為0.77～0.94。對比Zhu等[12]報告的15種內分泌治療最常見的癥狀，BESS也只能評估其中的6種，分別是抽筋、潮熱、關節/肌肉疼痛、盜汗、關節/肌肉僵硬、麻木或刺痛。目前，尚沒有學者翻譯并檢驗BESS在中國大陸的乳腺癌內分泌治療患者中的信效度。

3 小結

內分泌治療是乳腺癌治療中不可或缺的重要手段，國內研究多集中在乳腺癌內分泌治療的依從性，很少有研究聚焦內分泌治療相關的癥狀評估及管理。充分了解相關癥狀的特征、發生情況和發展軌跡，才能有針對性的制定癥狀干預措施。本文詳細描述了5種乳腺癌內分泌治療最常見和研究最多的癥狀，并對3種常用評估工具進行了對比分析。雖然FACT-ES和BESS量表能夠測量較多的內分泌治療相關特異性癥狀，但都無法覆蓋所有的內分泌治療常見癥狀。今后研究可在這兩種評估工具的基礎上進行結合或補充，發展一個更為全面的乳腺癌內分泌治療相關癥狀的評估工具。