難治性特發性膜性腎病診治進展

劉紋 綜述 許勇芝 審校

廣東醫科大學附屬醫院腎臟疾病研究所，廣東 湛江 524000

膜性腎病(membranous nephropathy，MN)是腎病綜合征中最常見的病理類型之一[1]，其中約70%病因未明者被稱為特發性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)。大多數患者表現為明顯的腎病綜合征(nephrotic syndrome，NS)，但有20%的病例表現為非腎病蛋白尿和隱匿性病程[2]。此外，IMN 的預后差別較大，大約三分之一的患者可自發性緩解，三分之一保持腎功能穩定，三分之一表現為持續性NS[3]，在那些持續性NS的患者中，可能會有大約一半的患者10年內發展為因未期腎臟病(ESRD)[4]。日本一腎臟病進展研究小組表明難治性腎病綜合征(refractory nephrotic syndrome，RNS)占原發性腎病綜合征的10%～12%，其中在成人中最常見的是特發性膜性腎病[5]。而那些經過三個月的激素及免疫抑制劑治療后仍無效的膜性腎病患者被稱為難治性特發性膜性腎病(refractory idiopathic membranous nephropathy，RIMN)。目前國內外對于RIMN 仍在積極研究中，利妥昔單抗、多靶點以及中藥治療RIMN 是目前研究的熱點，2019年改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)腎小球腎炎臨床實踐指南[6]對膜性腎病根據危險分層來進行免疫治療，但是如何早期識別出RIMN 進而制定個體化的治療方案來改善預后，仍是臨床中一大難題。

1 早期識別

1.1 臨床表現

1.1.1 腎功能異常 起病時伴有腎功能下降的IMN患者多合并有高血壓、貧血、高尿酸血癥，并且多見于老年男性患者[7]，由于腎功能下降的患者往往PLA2R抗體滴度處于較高水平，蛋白尿較大量且趨于老齡化，因此對于這些患者治療難度更高，起病時腎功能異常可能為RIMN的臨床特征之一。

1.1.2 存在各種并發癥 激素及免疫抑制劑應用于嚴重感染的患者可能會加重其感染。由于存在胃腸道黏膜淤血水腫，在給予嚴重低蛋白血癥、高度水腫的患者口服激素治療的情況下，吸收欠佳，進而影響療效。由于腎病綜合征患者多為高凝狀態，如若給予不適當利尿治療，會加重血栓及栓塞形成，可能會引起激素抵抗[8-10]。故各種并發癥(如感染、血栓和栓塞的形成、低白蛋白血癥、急性腎衰竭)可作為RIMN臨床特征之一[11-12]。

1.2 病理特點 IMN 患者起病時出現腎功能異常以及合并有糖尿病等其他腎臟疾病的情況下，往往病理提示有更嚴重的腎小球硬化、腎小管萎縮以及腎間質纖維化表現[13]。國內外研究表明局灶節段性腎小球硬化、腎小管間質損傷是IMN患者腎功能惡性進展的重要因素，伴有FSGS 病變及腎小管間質損傷的患者緩解率及生存率均較低[14-15]。因此，趙文景醫師認為RIMN 合并FSGS 或腎小管間質損傷可作為RIMN判定的特征之一[16]。

1.3 生物標志物

1.3.1 抗磷脂酶A2 受體(PLA2R)抗體 PLA2R是IMN 患者的主要抗原，而血清中的PLA2R 抗體與其結合形成免疫復合物損傷腎臟。很多研究表明PLA2R 抗體與IMN 的診斷、治療及預后均有關[17-18]。診斷方面，2019年KDIGO指南表明[6]其可用于指導是否行腎穿刺活檢術，結合臨床表現，可能有些患者不需要進行腎穿刺活檢術；治療及預后方面，有研究表明血清PLA2R 抗體陽性的患者往往表現出較大量蛋白尿且更難獲得病情緩解[19]。此外，PLA2R 抗體滴度水平與腎功能損害程度成正相關，抗體滴度較高的患者蛋白尿較大量且腎功能損害更嚴重[20-21]。而且2019年KDIGO 指南[6]根據抗體滴度水平對MN 患者進行風險分層，進而指導治療。因此血清PLA2R抗體持續高滴度水平，可能是部分RIMN患者治療無效的原因[22]。

1.3.2 IgG 由于IMN 患者的自身抗體多為IgG抗體，隨著腎臟屏障的破壞，血中IgG 會隨著尿液排出，而尿液中IgG水平則升高，因此，近期血、尿IgG水平在IMN 中成為研究熱點之一。其中一項研究通過觀察發現尿IgG4排泄率低的IMN患者疾病活動度較低，進而證明尿IgG4 水平可能作為一項無創指標，用于判斷疾病活動度[23]。BAZZI等[24]表明尿IgG對IMN患者預后及治療方面均有特異性。此外，李珺等[25]通過對照研究對比IgG4/IgG在不同病種以及不同進展程度的IMN患者中的比值結果，得出IgG4/IgG比值可能作為IMN患者病情評估的無創指標之一。吳昊等[26]通過比較IMN患者低中高危組中的血、尿IgG水平，得出高危組患者有較高的尿IgG 水平和較低的血清IgG 水平，進而表明血尿IgG可作為反映IMN輕重程度的生物標志物之一。此外，2019年KDIGO 指南[6]將尿IgG作為進展風險評估的指標之一。

1.3.3 低分子量蛋白尿 研究已證明尿NAG(N-乙酰基-β-氨基葡萄糖苷酶)、尿β2微球蛋白(β2-MG)等低分子量蛋白質可作為IMN 早期預后的生物標志物[27-30]。HOFSTRA 等[28]通過前瞻性研究發現在對IMN 患者腎功能進展預測方面，尿β2-MG 相較于尿NAG有著更高的特異度和靈敏度，其主要在近端腎小管上皮分解，可早期反映腎小管功能[31]。而合并有腎小管間質損傷的患者較難治[16]，進而可以及早識別積極治療。此外，2019年KDIGO指南[6]將低分子量蛋白尿作為IMN 患者風險分級的指標之一，進而指導治療。因此，IMN 患者起病時腎功能受損、病理提示合并有FSGS 及腎小管間質受損、具有高水平的血清PLA2R抗體、尿IgG以及大量低分子蛋白尿等特征的情況下，可能病情難治，應及早識別并給予積極治療。

2 治療原則

IMN 的治療主要包括ACEI 或者ARB 類藥物降壓降尿蛋白、抗凝以及調脂等一般對癥支持治療、激素聯合免疫抑制劑治療、中藥治療以及并發癥的防治。與一般的IMN 不同的是，由于具有上述臨床、病理以及生物學特點，RIMN的治療往往效果欠佳，進展迅速，因此需要及時識別并解決難治因素。對于激素及免疫抑制劑使用不規范所致者，應該嚴格按照激素起始足量、逐漸減量、維持用藥的原則聯合相應的免疫抑制劑進行規范且個體化治療；對于存在急性腎衰竭的患者，應積極尋找原因，及時糾正可逆因素，進而逆轉腎功能；對于激素吸收障礙所致病情難治者，可適度給予利尿劑及補充白蛋白來減輕胃腸道黏膜水腫，促進激素吸收。除了解決上述難治因素外，免疫抑制劑的調整、利妥昔單抗以及中藥的使用需要臨床醫生正確選擇。

3 藥物選擇

3.1 激素+他克莫司 作為鈣調神經磷酸酶抑制劑的他克莫司(FK506)主要是通過抑制淋巴細胞的增殖、細胞因子的產生以及抗原提取T細胞的活化，進而起到強有力的免疫抑制作用[32]。其主要用于中高危組IMN患者，但用于激素聯合其他免疫抑制劑治療無效的RIMN仍有較好療效。周爽[33]通過隨機對照研究證明了RIMN患者使用激素聯合他克莫司治療方案比激素聯合環磷酰胺方案療效好且副作用更少。一項回顧性研究顯示，相較于激素聯合環磷酰胺治療方案，激素聯合他克莫司治療方案具有更高的短期有效性和長期安全性[34]。黃俊等[22]通過前瞻性研究對比了RIMN患者維持原始免疫抑制治療方案及更換為激素聯合他克莫司方案后的療效及安全性，表明激素聯合他克莫司方案可通過降低抗磷脂酶A2受體抗體滴度水平，進而取得比其他免疫抑制劑較高的緩解率及安全性。近年來國內外的大量研究顯示，在不同病理類型的RNS 中應用激素聯合他克莫司療效較好[35]。但其停藥后會出現較高的復發率，仍是臨床中需要解決的棘手問題之一[36]。此外，由于大部分研究存在樣本量較小、隨訪時間短等問題，進而在不同研究中得出的復發率以及腎損害的發生率差別較大。總之，他克莫司對于RIMN長期治療的優越性仍待進一步研究。

3.2 激素+環磷酰胺 臨床中，激素聯合環磷酰胺是RNS的經典治療方案之一，其價格便宜，誘導緩解快速且緩解率高，而且是唯一被證明能預防終末期腎臟病及死亡的方案，但由于其細胞毒性，所以2019年KDIGO指南[6]推薦僅用于疾病進展風險較高的患者。

3.3 多靶點治療 為了防止腎移植后的排斥反應，多種免疫抑制劑聯合應用開辟了多靶點治療的雛形。黎磊石等[37]通過分析多靶點治療應用于難治性狼瘡性腎炎取得較好療效，且副作用少。LIU 等[38]將多靶點治療應用于狼瘡性腎炎也取得了良好療效。此外，近期多項研究將多靶點治療方案應用于RIMN 患者。BALLARIN 等[39]將他克莫司及霉酚酸酯聯合激素應用于9 例RIMN 患者，獲得較高臨床緩解率。朱楠[40]通過回顧性分析72例RIMN患者接受激素聯合他克莫司及霉酚酸酯多靶點治療的療效以及不良反應發生率，證明多靶點治療應用于RIMN 患者療效好且副作用較少。李莉[41]通過隨機對照研究將激素聯合他克莫司、霉酚酸酯應用于23 例RIMN 患者，將環磷酰胺應用于22 例對照組患者中；劉雪等[42]選擇60 例RIMN患者為研究對象，均停用初始治療方案，給予觀察組患者糖皮質激素、CTX、MMF、TAC、雷公藤多靶點治療，而對照組患者給予激素聯合環磷酰胺治療，均證明多靶點治療應用于RIMN 患者短期內安全有效，但其長期療效、復發率及預后的影響仍需進一步研究觀察。因此，還需要大樣本，多中心以及長期的研究來進一步證明多靶點治療的優勢，為臨床提供依據。

3.4 生物制劑 利妥昔單抗(RTX)選擇性地作用于B淋巴細胞表面抗原CD20，進而通過特異性抑制B淋巴細胞增殖，抑制免疫復合物形成。REMUZZI等[43]最早報道了RTX 在RIMN 中的應用，并取得較好療效。之后BAGCHI 等[44]選取21 例經RTX 治療的RIMN 患者作為研究對象，他們接受了兩次RTX 注射(每次500 mg)，間隔7 d，緩解率為61.9%，表明低劑量RTX 治療RIMN 安全有效。因此，RTX 可使那些對其他免疫抑制劑治療無反應的IMN 患者以及腎功能受損患者獲得緩解并穩定其腎功能[45]。此外，近年來多項試驗將利妥昔單抗與其他治療方案進行對比，逐漸突顯了利妥昔單抗應用于IMN的優勢。一項回顧性、觀察性的隊列研究將利妥昔單抗單藥與激素聯合環磷酰胺的經典方案對比，在隨訪40 個月后，兩組完全緩解率無顯著差異，而利妥昔單抗可能更安全[46]。最近一項MENTOR 研究通過隨機對照來對比利妥昔單抗與環孢素，表明利妥昔單抗誘導蛋白尿緩解方面，在12 個月時不劣于環孢素，在24 個月時優于環孢素[47]。另外，由于高水平抗PLA2R 抗體的患者對RTX 反應較低，故RTX的最佳劑量和是否需要再治療仍是一個有爭議的問題。此外，雖然利妥昔單抗成本較高，但考慮到其較好的長期療效、較低的復發率以及更好的腎功能保護作用，所以總體成本未必偏高，最近的一項將利妥昔單抗和經典意大利方案的成本效益對比的研究顯示了相似的結果[48]。因此，2012年的KDIGO指南建議以激素聯合細胞毒藥物為基礎的治療方案或激素聯合CNI 作為IMN 合并腎病綜合征的患者的一線治療方案可能不再適用。并且MENTOR 研究團隊認為RTX應被納入IMN的一線治療中來[49]，故相比之下，RTX 或其他B細胞靶向治療療法似乎代表了IMN 治療的現狀和未來[50]。另外，有研究表明ofatumumab(OFA)作為新一代的抗cd20單克隆抗體，對于那些對RTX 有耐藥性的患者來說是一種替代選擇[51]。但目前還缺少對OFA的對照研究。

3.5 其他藥物 在日本，咪唑立賓被更多用于難治性腎病綜合征患者。研究表明，咪唑立賓和環磷酰胺在治療IMN的有效性和安全性方面對比，差別不大，咪唑立賓可能減少蛋白尿更快，且不良反應更少[52]。SAITO 等[53]對激素抵抗型IMN 應用激素聯合咪唑立賓治療，一組給予口服咪唑立賓150 mg Qd，一組給予口服咪唑立賓50 mg Tid，治療1年后，分別獲得52.6%和38.9%的完全緩解率。此外，環孢素聯合激素是難治性腎病綜合征的又一進展，SAITO 等[54]通過觀察兩組CSA 不同給藥方式(分別口服2～3[mg/(kg·d)]CsA和1.5[mg/(kg·d)]CsA)用于激素抵抗型IMN，結果表明餐前用藥2～3 [mg/(kg·d)]CsA 會取得更好療效。但需要注意的是，CsA的有效濃度和中毒濃度很接近，需要監測血藥濃度，且其副作用明顯，尤其是對腎功能的損害。

3.6 中醫治療 李茜[55]采用單中心、前瞻性臨床觀察研究，共納入28 例觀察對象，用“去菀陳莖”法即活血化瘀治腫、攻下逐水治標法來治療24～48周，結果表明“去菀陳莖”法治療RIMN臨床療效較好且不良反應少。趙文景等[21]認為對于RIMN患者初期以水腫為主要表現者，治療當溫補命門以復三焦氣化，減輕水腫，其多使用大量生黃芪，少則30 g，重則100 g；中期以大量蛋白尿為主要表現者，治療當通澀共施以消尿濁，降低蛋白尿，其多使用山萸肉、蓮子、蓮須、覆盆子、菟絲子之類；腎絡閉阻，或因瘀血，或因濕濁，治療當以通絡為要，活血利濕貫穿全程，喜用當歸芍藥散；晚期應參考慢性腎衰竭的中醫辨證治療。張榮融等[56]認為對于RIMN 患者來說應以健脾為先，但治病應該治本，應因人而異來調節體質。崔海蘭等[57]應用中醫疏利分消法治療RIMN，治療12 個月時，總緩解率為71.88%(24/32)，僅有1例于治療6個月后出現復發，未見明顯不良反應，結果表明中醫疏利分消法治療RIMN 安全有效，并且可有效避免應用激素及免疫抑制劑帶來的副作用。SHI等[58]通過回顧性分析15例激素抵抗型IMN患者，并給予健脾去濕方(JPQSF)治療，1年后獲得80%緩解率，表明JPQSF 可能是激素和免疫抑制劑耐藥膜性腎病患者的一種替代治療，而且有較好安全性。

4 結語

隨著對RIMN認識的不斷加深，可以根據其臨床、病理以及生物標志物特征方面進行早期識別，進而及時給予規范治療，而上述諸多的治療方法中，有些在單獨運用的情況下存在療效局限或復發問題，所以如何綜合評估進而更準確地選擇針對靶點的藥物，以提高臨床療效,值得進一步研究。目前研究中應用RTX治療IMN 的緩解率高，已成為一種新的治療方案選擇，特別是那些經過激素和其他免疫抑制劑治療后未緩解或者緩解后復發的RIMN患者。多靶點以及中醫治療也是RIMN 患者的研究熱點，但多靶點治療研究樣本仍較小，需大樣本RCT 研究來進行支持，而中醫治療由于可以減少激素的使用，進而減少其副作用以及撤減時的反跳現象，逐漸凸顯出優勢。此外，補體阻斷似乎是治療IMN的合理方法，目前正在探索在其他水平阻斷補體系統的藥物對MN患者的作用。所以，相信未來臨床會研究出更多新型藥物，探索出更多新方法來提高機體對藥物的敏感性，增強療效和降低其不良反應，進而為RIMN患者制定更加個體化治療方案。