白細胞介素-8在血液系統腫瘤中的作用*

黃 梅，王詩雨，郝正棟，郭曉嘉，楚松林 綜述,李莉娟，張連生 審校

蘭州大學第二醫院血液科，甘肅蘭州 730030

趨化因子是一類結構相似、相對分子質量為(8～12)×103的趨化性細胞因子，白細胞介素-8(IL-8)屬于其中之一，中性粒細胞、單核細胞、CD8+T細胞、腫瘤殺傷細胞和髓系來源的抑制細胞(MDSCs)等多種細胞均可產生IL-8[1]。IL-8可通過細胞膜上的CXC趨化因子受體(CXCR)1和CXCR2激活多個G蛋白介導的信號級聯通路，如磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)、磷脂酶C(PLC)/蛋白激酶C(PKC)、絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)/p38途徑(但不包括c-Jun氨基末端激酶的磷酸化)、Janus激酶2(JAK2)/信號轉導和轉錄激活子3(STAT3)等多條信號通路[2]，參與多種與腫瘤相關的活動，包括介導腫瘤的免疫逃逸，促進腫瘤的血管形成、腫瘤細胞的生長和轉移[3]；IL-8還與腫瘤的免疫微環境密切相關，其不僅能通過CXCR1或CXCR2募集MDSCs來增加腫瘤內血管的生成及調節免疫微環境[4]，而且還能誘導中性粒細胞胞外誘捕網(NETs)的形成[5]。NETs是中性粒細胞壞死或凋亡后形成的一種特殊結構，其不僅參與了機體的抗菌免疫過程，而且還可能具有增強腫瘤侵襲能力并促進腫瘤細胞轉移及腫瘤免疫逃逸的作用[6]。IL-8作為一種趨化因子，在多種疾病中高表達。近年來，關于IL-8與血液系統疾病的相關研究也越來越多，其與血液系統疾病的發生、發展關系密切。本文對近年來IL-8在血液系統腫瘤中的作用進行綜述。

1 IL-8在白血病中的作用

白血病是起源于造血干細胞、祖細胞的血液系統惡性腫瘤，IL-8是體內具有免疫調控作用的細胞因子之一，可干擾輔助性T細胞(Th細胞)的分化，影響Th1/Th2細胞平衡，促使腫瘤細胞逃避免疫監視。研究發現，急性淋巴細胞白血病(ALL)患者血清IL-8高表達可刺激Th細胞向Th2細胞亞型分化，降低免疫系統對腫瘤細胞的抑制能力[7]。也有研究表明，IL-8可通過STAT3信號通路干擾Th1/Th2細胞平衡，對ALL患者的免疫功能產生抑制作用，使得腫瘤細胞逃避免疫監視[8]。此外，IL-8受體CXCR2的高表達與急性髓系白血病(AML)的單核細胞譜系有關，并且是AML患者預后不良的獨立危險因素[9]。復發難治是AML治療面臨的一大難題，而IL-8與AML復發及AML細胞增殖相關[10]，抑制IL-8可阻斷內皮細胞介導的AML細胞增殖和化療耐藥[11]，而通過基因敲除或藥物阻斷IL-8受體CXCR2的表達可降低AML細胞的增殖，進一步表明IL-8在AML進展中起重要作用[12]。關于IL-8能否作為AML的預后評估指標或生物靶標尚無定論，雖然有研究表明IL-8受體CXCR2是AML的不良預后因素[9]，但也有研究認為，IL-8不能作為急性早幼粒細胞白血病發生分化綜合征的生物標志物[13]，上述結論尚不能完全套用于其他類型的AML，還需要大量臨床研究來進一步證實其臨床價值。

2 IL-8 在多發性骨髓瘤(MM)中的作用

MM是由于單克隆漿細胞惡性增殖、廣泛浸潤并分泌大量單克隆免疫球蛋白(M蛋白)從而引起廣泛的骨質破壞、反復感染、貧血、高鈣血癥、高黏滯綜合征及腎功能不全等一系列臨床表現的血液系統惡性疾病[14]。 IL-8促進MM發病的作用是多方面的，但免疫監視是其主要機制。IL-8可通過刺激MDSCs產生NETs來促進MM的進展[6]，這些由IL-8介導的反應在腫瘤微環境的維持及腫瘤免疫逃逸方面具有至關重要的作用[15]。有研究發現，IL-8可能對MM的發生、發展有一定作用[16]，且IL-8與MM患者腎功能衰竭及骨病的發生、發展有關[17-18]。但也有研究表明，IL-8與MM患者的無進展生存期和總體生存率之間沒有明顯的相關性[19]。IL-8水平升高雖然與MM患者不良預后有關，但IL-8作為療效判斷或疾病復發標志物的臨床價值還需進一步研究。

3 IL-8在淋巴瘤中的作用

淋巴瘤是發生于淋巴結和(或)結外組織的惡性腫瘤。研究表明，淋巴瘤來源的IL-8所誘導的NETs可通過激活Toll樣受體9(TLR9)及其下游途徑促進彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的進展[20]，而通過阻斷IL-8/CXCR2軸或抑制TLR9可促使NETs破壞，對延緩腫瘤進展可能有一定作用[5]。除此之外，IL-8與淋巴瘤預后不良有一定的相關性，一項針對初治DLBCL患者的研究表明，IL-8水平升高與預后不良相關[21]，IL-8≥29 pg/mL且國際預后指數(IPI)>2的患者總體生存率相較于IL-8<29 pg/mL且IPI≤2的患者明顯降低(P=0.012)[22]。IL-8與正常造血功能的維持關系密切，其受體CXCR2對人類多能干細胞(HPSCs)的增殖至關重要[23]，而CXCR2的配體生長相關癌基因β(GRO-β)能迅速動員造血干細胞增殖并增強外周血干細胞移植的療效[24]，基于此，KANG等[25]對接受自體外周血干細胞移植的非霍奇金淋巴瘤患者進行臨床特征分析及相關體外試驗發現，依托泊苷可刺激人骨髓間充質干細胞分泌IL-8，從而激活HPSCs中的CXCR2、雷帕霉素靶蛋白和c-myc基因，促進HPSCs增殖，而環磷酰胺并未發現類似作用，因此對于有移植需求的非霍奇金淋巴瘤患者，在化療方案的選擇，尤其是選擇移植前誘導緩解方案時應盡量選擇包含依托泊苷的方案。目前，關于IL-8與淋巴瘤相關的研究較少，需要進一步驗證IL-8作為預后標志物的價值。

4 IL-8在骨髓增生異常綜合征(MDS)中的作用

MDS是一組起源于造血干細胞的異質性髓系克隆性疾病，其特點是髓系細胞發育異常，表現為無效造血、難治性血細胞減少及高風險向AML轉化[26]。研究發現，MDS患者IL-8水平升高，且與疾病進展呈正相關[27]，IL-8的高表達可能導致血小板減少，而地西他濱可能通過降低IL-8水平來促進血小板功能和數量的恢復[28]。因此，靶向IL-8可能是針對MDS干細胞的潛在治療策略。

5 IL-8在原發性骨髓纖維化(PMF)中的作用

PMF是一種原因不明的克隆性造血干細胞異常增殖導致的慢性骨髓增殖性腫瘤(MPN)，通常伴有JAK2、鈣網蛋白或血小板生成素受體基因突變[29]。有研究發現，IL-8是PMF預后不良的預測因子，IL-8高表達與軀體癥狀、輸血依賴、高白細胞、低血小板及較低的總體生存率和無白血病存活率顯著相關[30]。MPN中的炎癥是疾病進展的主要驅動力，因此，對于MPN的治療策略不僅應針對白血病細胞克隆，還需要在聯合治療中考慮炎癥微環境和調節炎癥介質表達的轉錄因子的激活，并防止骨髓纖維化進展和發展為急性白血病。

6 總結與展望

首先，趨化因子是腫瘤細胞與微環境相互作用的重要組分，是未來血液系統腫瘤治療的潛在靶點，血清中IL-8高表達與腫瘤進展和不良預后相關，但還需要進一步證實其作為生物標志物的實用性。其次，血清IL-8高表達與免疫檢查點抑制劑療效成反比[31]，臨床前研究數據表明，靶向IL-8或其受體能夠增強免疫細胞對腫瘤的殺傷作用，而抑制IL-8/IL-8受體軸[3]和使用免疫檢查點抑制劑[32]的治療策略最終可以提高抗腫瘤效果，且同時抑制CXCR1、CXCR2、轉化生長因子-β和細胞程序性死亡配體1(PD-L1)，可重塑腫瘤及其微環境以驅動抗腫瘤免疫[33]。IL-8受體CXCR1或CXCR2修飾的嵌合抗原受體顯著增強了腫瘤中T細胞的遷移性和持久性，從而在侵襲性腫瘤(如膠質母細胞瘤、卵巢癌和胰腺癌)的臨床前模型中誘導了完整的腫瘤消退和持久的免疫記憶[34]。基于這些結果，目前有許多臨床試驗正在評估將IL-8靶向策略添加到基于免疫療法中的效果[35]。最后，IL-8可以通過多種不同的作用機制促使腫瘤免疫逃逸，包括誘導腫瘤細胞表達程序性死亡受體1，抑制腫瘤細胞凋亡，促進腫瘤細胞上皮間充質轉化，促進腫瘤血管生成，招募免疫抑制性細胞等5個方面[36]。基于IL-8/CXCR1/CXCR2在腫瘤發生、發展中的關鍵作用，IL-8中和抗體和CXCR1/CXCR2拮抗劑的研究已陸續展開，并且顯示出了較好的抗腫瘤效果。

綜上所述，目前對于IL-8在血液系統腫瘤方面的研究較少，諸如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等惡性血液系統疾病仍是不可攻克的世界難題，可通過進一步研究IL-8在血液系統腫瘤中所發揮的作用及其具體信號轉導通路，從而為血液系統腫瘤的診斷、治療及預后判斷提供理論基礎，為相關藥物研究提供新的分子靶點及思路。