卵巢癌肝轉移外科治療的研究進展

張志瓊,吳興浪 綜述,龔建平△ 審校

1.重慶市江津區婦幼保健院婦科，重慶 402260；2.重慶醫科大學附屬第二醫院肝膽外科，重慶 400010

卵巢癌是婦科常見的惡性腫瘤之一，起病隱匿，肝臟是其最常見的實體轉移器官。隨著結直腸癌肝轉移、神經內分泌腫瘤肝轉移患者通過外科手術治療后生存率不斷升高，對初診晚期或復發性卵巢癌肝轉移患者進行外科手術治療成為當前研究的熱點。既往認為初診晚期或復發性卵巢癌肝轉移患者不宜行手術治療，但近年來隨著肝臟外科手術技術的進步、三維可視化技術的應用、多學科診療模式的興起，這類患者的手術安全性得到了保障且手術治療的預后明顯改善。本文就卵巢癌肝轉移外科治療的研究進展進行了綜述。

1 卵巢癌及其肝轉移概況

卵巢癌起病隱匿，病程進展較快，缺乏有效的篩查手段，90%以上均為上皮性癌[1]。據全球最新癌癥統計報告，2020年全球共有31.4萬例卵巢癌新發病例，20.7萬例死亡病例，發病率為3.4%，病死率為4.7%[2]。超過70%的卵巢癌患者初診時已為晚期[國際婦產科協會(FIGO)分期Ⅲ/Ⅳ期]，預后較差，已喪失手術根治機會[3-4]。早期卵巢癌的5年生存率與晚期相比差異明顯，FIGO分期Ⅰ期患者5年生存率可達90%，Ⅱ期約為80%，Ⅲ/Ⅳ期患者僅為30%～40%，甚至更低，且多數患者死于卵巢癌復發耐藥[5-7]。目前，以腫瘤細胞減滅術(CRS)聯合鉑類為基礎的化療仍是卵巢癌的標準治療模式，實施滿意的CRS，最大限度切除腫瘤是治療原發或復發轉移性卵巢癌的關鍵。

肝臟是晚期卵巢癌最常見的遠處實體轉移器官(57%)，其次為肺(38%)、骨(4%)和腦(1%)[8]。有研究表明，在因卵巢癌死亡的患者中，50%以上在尸檢時發現肝轉移，并且轉移灶數量越多預后越差[9-10]。近年來隨著研究的深入，晚期或復發性卵巢癌合并轉移病灶不再是手術治療的禁忌證。已有大量研究表明，對卵巢癌肝轉移的患者行外科手術治療是安全有效的，且可改善患者預后[11-13]。此外，2015版《美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)卵巢癌指南》推薦,為達到滿意的治療效果，可根據需要切除部分肝臟、膽囊、胰尾、膈肌等[14]。無肉眼殘留病灶的CRS是保證卵巢癌患者預后的決定性因素，且無肉眼殘留病灶肝切除是CRS的一個重要組成部分，有文獻報道在晚期或復發性卵巢癌肝轉移患者中，當有10%的患者進行無肉眼殘留病灶的CRS時，可使患者的總體生存率提高5.5%[15]。

2 卵巢癌肝轉移的診斷

對初診或復發性卵巢癌患者均應遵循其基本診療流程，具體可參考《卵巢癌診療規范(2018年版)》，避免漏診、誤診，精準實現對卵巢癌的術前臨床分期、患者體能狀態評估、手術方案制訂等。對于同時存在肝臟占位性病變的患者，應明確該病變為卵巢癌轉移灶還是肝臟原發病灶，需與原發性肝癌相鑒別。鑒別要點如下：(1)卵巢癌肝轉移患者通常肝功能較好，一般無肝炎、肝硬化等基礎肝臟疾病，而原發性肝癌則相反，需常規行肝功能、乙肝五項、丙肝抗原及抗體篩查；(2)篩查甲胎蛋白(AFP)，晚期或復發性卵巢癌肝轉移患者的糖類抗原125(CA125)水平均明顯升高(大于正常值2倍以上)，但AFP水平卻在正常范圍內[15]；(3)晚期或復發性卵巢癌肝轉移患者應常規行上腹部增強CT或磁共振成像(MRI)檢查以評估轉移情況，必要時應用肝臟特異性MRI對比劑釓塞酸二鈉明確占位性病變性質，而不僅僅是用常規的超聲檢查評估上腹部病變[16-17]；(4)必要時PET-CT、穿刺活檢、腹腔鏡探查等亦可進行鑒別。

3 卵巢癌肝轉移的方式及臨床特征

卵巢癌肝轉移具有多種轉移方式，包括腹膜種植轉移、血行轉移和淋巴結轉移[18]。不同的轉移方式腫瘤學特征不同，手術方案、預后也均有所不同。腹膜種植轉移作為最常見的轉移方式，通常可導致肝包膜、肝腎隱窩、肝膈之間(右半膈至肝包膜間)的腫瘤種植，其可能是由卵巢癌細胞隨腸道蠕動、腹水連續順時針運動所致，此類轉移的發生率為40%～90%，此種轉移方式不累及肝臟實質，按FIGO分期屬Ⅲ期(區域性播散)[4,16,18]。膈肌轉移在晚期或復發性卵巢癌中發生率很高，為20%～40%，有時甚至高達91%，根據其浸潤深度可分為膈腹膜、腹膜下間隙、膈中心腱和胸膜表面轉移[19-20]。通常右側膈肌出現轉移的概率比左側大，且一旦出現右側膈肌轉移，80%的患者會同時發現左側膈肌轉移[20]。在卵巢癌的早期階段亦可出現腹膜種植轉移，其病灶大小不一，可為單發或多發，以彌散的多結節病灶為主，包括粟粒狀與非粟粒狀結節，轉移灶生長較緩慢，肝區癥狀往往較輕，部分患者肝區觸診可捫及質地較硬的小結節[16,21]。此外，腹膜轉移灶還可直接穿透肝包膜，導致肝實質浸潤，目前對這一情況暫無明確定義，有文獻將其定義為肝實質內腫瘤浸潤深度≥2 cm的腹膜種植轉移[11]，此類轉移的發生率約為23%，常見于未行無肉眼殘留病灶CRS的FIGO分期Ⅰ期高齡患者[16]。

血行轉移作為卵巢癌肝轉移的一種方式，其發生率(18%)遠低于腹膜種植轉移，但其可導致肝實質受累，按FIGO分期劃分已屬于卵巢癌的最晚期(ⅣB期)，預后差[16]。需要注意的是，當轉移灶位于肝腎隱窩或肝膈之間時，如腫瘤突向肝實質生長，術前影像學檢查極易誤診為肝實質轉移，但術中探查證實為腹腔種植轉移(肝外)。淋巴結轉移作為卵巢癌肝轉移的另一種方式，可導致肝門淋巴結受累，其發生率約為15%，其也是卵巢癌肝轉移患者預后不良的獨立危險因素[16，22]。術前CT檢查即可評估淋巴結轉移情況，但術中探查亦不容忽視。

4 卵巢癌肝轉移的術前評估

精確的術前評估是保障手術安全的重要措施。卵巢癌肝轉移的術前評估可借鑒肝癌肝切除的術前綜合評估原則[23]，主要包括以下3個方面，(1)診斷、分期和手術適應證的確定，診斷和分期前文已提及，此處強調三維可視化技術的應用，卵巢癌肝轉移的肝切除術屬于復雜的肝腫瘤切除術，僅對二維圖像(CT/MRI)進行人為抽象的立體重建顯然會因經驗、能力不足等問題對腫瘤生長部位、毗鄰血管等造成誤判，而三維可視化技術能將肝臟、血管、腫瘤的形態、空間分布等直觀、準確地展示出來[24-25]。肝實質轉移與突向肝實質的種植轉移灶在二維圖像上易造成誤診，但在三維可視化技術下可大大減少此類錯誤。針對卵巢癌肝轉移患者的手術適應證有文獻報道如下：能夠達到手術后殘留灶最大徑<1 cm(只有明確殘留灶最大徑<1 cm施行肝切除才有意義)；單純肝轉移或存在肝外轉移病灶，且肝外轉移病灶能夠切除；肝轉移病灶為孤立性結節或局限于肝的一段或一葉，如涉及左右兩肝葉、侵犯肝門部結構及腔靜脈主干的患者不考慮肝切除；患者全身情況較好，心、肺、肝、腎功能均在正常范圍內；無肝切除的其他禁忌證[26-27]。(2)全身狀況及手術風險評估，包括術前體力狀況評估[(美國東部腫瘤協作組-患者體力活動狀態(ECOG-PS)評分已成為公認的體力評估標準]、營養風險篩查和營養狀況評估[營養風險篩查評分簡表2002(NRS2002)和主觀整體營養狀況評定量表(PG-SGA)均可采用]，以及重要器官功能狀況評估(對心、肺、腎等進行功能評估)。有研究表明，ECOG-PS評分2～4分的患者手術風險極高[28]。(3)腫瘤可切除性評估，包括肝臟基本功能的評估和監測，肝臟儲備功能量化評估分級(Child-Pugh分級)和終末期肝病模型(MELD)評分作為常見的評價項目可互為補充，且Child-Pugh分級C級、MELD評分>11 分的患者是肝切除手術的禁忌證[23]。此外還包括肝臟儲備功能評估(吲哚菁綠排泄試驗)、基礎肝病狀況評估(肝炎病毒復制狀態、肝硬化程度等)、基于手術規劃的殘余肝臟功能評估[預留肝臟體積(FRLV)與標準肝臟體積(SLV)之比]。對卵巢癌肝轉移患者應在術前準確診斷、制訂個體化手術治療方案和規劃合理的手術入路，充分確保手術安全性。

5 卵巢癌肝轉移的外科治療

5.1可切除卵巢癌肝轉移的手術治療 首先應明確的是，晚期或復發性卵巢癌肝轉移的手術治療無論是肝部分切除、腹膜種植灶切除、淋巴結廓清，均屬于CRS的范疇。開腹手術可能比腹腔鏡手術更合適，切口可采取肋緣下斜切口、反“L”形切口或從劍突到恥骨聯合的腹部正中切口[16，21]。由腹膜種植轉移導致的腫瘤病灶若單純種植于肝腎隱窩之間或僅突向肝實質生長而未侵犯肝實質時，可單純行腫瘤切除，不需要行肝切除；若存在膈肌轉移，根據膈肌受累深度和范圍，可行氬束凝固術、膈肌表面的腹膜切除、受侵犯膈肌肌層及其表面的腹膜切除、膈肌切除修補等[29]；對于肝包膜表面的腫瘤病灶，建議行楔形切除或至少1 cm的燒灼深度，不能僅切除表面的病灶[16]。針對肝實質轉移灶，其切除方式包括楔形切除、腫瘤局部切除、肝段及肝葉切除[21]。對于表淺病灶可行楔形切除；腫瘤局部切除適用于單發、孤立性病灶；肝段及肝葉切除適用于病灶局限于1～2個肝段或1個肝葉者[21]。手術切緣與腫瘤邊緣的距離應不小于1 cm[30]。而肝門淋巴結轉移灶作為無肉眼殘留病灶CRS的重要切除部分，90%的轉移灶可行無肉眼殘留病灶切除，可進行肝門淋巴結的清掃及“骨骼化”,但需謹慎操作，避免損傷肝門部血管和膽管[16]。

5.2不可切除卵巢癌肝轉移的非手術治療 對晚期或復發性卵巢癌肝轉移患者來說，綜合治療是必不可少的，對無法行手術切除的患者應積極進行非手術治療。包括化療(全身及局部)、局部消融治療、經動脈化療栓塞術(TACE)及靶向治療等。對于術前評估無法做到無肉眼殘留病灶切除或者不能耐受手術的患者，雖然目前尚無針對性的化療方案，但鉑類聯合紫杉醇的經典化療方案仍適用，可經靜脈全身行新輔助化療(NACT)來降低圍術期病死率、并發癥，并提高無肉眼殘留病灶切除的可能性[31]；此外，亦可局部行腹腔熱灌注化療(HIPEC)，一項多中心隨機對照研究發現，間歇性行CRS后再行HIPEC可延長Ⅲ期卵巢癌患者的無進展生存期和總生存期[32]；在初治后復發的晚期卵巢癌患者中，HIPEC可顯著延長患者的中位生存時間，且對鉑敏感的患者療效尤為顯著[33]。上述研究提示，采用HIPEC治療晚期和復發性卵巢癌是可行的。已有文獻報道局部消融作為卵巢癌肝轉移的1種局部輔助治療方法是可行且有效的[34]，其主要包括射頻消融、微波消融等，可經皮、腹腔鏡或開腹進行，適用于病灶較深、腫瘤數目較多等不適合手術切除的卵巢癌肝轉移患者，其對肝功能影響小、創傷小，且能在一定程度上控制肝轉移進展。此外，對全身化療反應差及不能切除的卵巢癌肝轉移患者可采用TACE治療，作為卵巢癌肝轉移的又一姑息性微創治療方式，TACE治療藥物通常為絲裂霉素、吉西他濱和順鉑，其術后1、2、3年生存率分別為58%、19%、13%，能在一定程度上縮小腫瘤體積，延長患者生存時間[16,35]。最后，靶向治療作為治療卵巢癌的新型方法，為卵巢癌的治療帶來了重大變革，因其具有不良反應少、特異性強等優勢而備受臨床關注。貝伐珠單抗作為第1種臨床應用的抗血管生成靶向藥物，在卵巢癌的一線治療、鉑敏感復發、鉑耐藥復發的治療中均有重要價值，其聯合化療藥物治療可使患者的無進展生存期延長3.8個月[36]。此外，將靶向聚ADP核糖聚合酶 (PARP)抑制劑(奧拉帕利、尼拉帕利等)應用于卵巢癌的維持治療時能顯著推遲復發時間，延長患者無進展生存期，特別是對于BRCA基因突變或同源重組缺陷陽性的患者，療效更加顯著[37-39]。PARP抑制劑作為新的維持治療用藥，使卵巢癌的治療模式轉變為“手術+化療+靶向維持治療”的全程管理模式。

6 總結與展望

對晚期或復發性卵巢癌肝轉移患者行外科手術治療是安全有效的，對于有明確手術適應證的患者，行外科手術治療可有效改善預后；對于無法行外科手術治療的患者，應積極給予包括化療、靶向治療、局部消融治療及TACE在內的綜合治療。此外，可通過多學科配合(如肝臟外科與婦科等)，為患者制訂個體化的治療方案，從而實現精準手術，不斷改進卵巢癌肝轉移的治療模式。