達格列凈與利格列汀對2型糖尿病患者代謝指標及PR間期的影響研究

張東銘，崔婷婷，張錦，曹會芳，王莉梅

我國2型糖尿病（T2DM）患者人數不斷增加，而心血管疾病（CVD）作為T2DM患者最嚴重的并發癥之一，也是導致T2DM患者死亡的主要原因。T2DM患者大多數伴有肥胖、血脂及血尿酸（SUA）水平升高等代謝紊亂現象，這些因素參與并促進了CVD的發生發展[1]。有研究顯示，在CVD風險人群中，PR間期延長與血管內皮功能障礙、血管損傷有關[2]。口服降糖藥物是臨床T2DM治療中最基礎的措施，除傳統降糖藥物外，近年來又研發出新型降糖藥物如二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制劑和鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑。DPP-Ⅳ抑制劑通過升高體內胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）水平來實現降糖作用，臨床應用較為廣泛的有利格列汀、西格列汀。SGLT-2抑制劑是一類通過抑制葡萄糖在腎臟的重吸收，增加尿葡萄糖排泄的降糖藥物，臨床應用較為廣泛的有達格列凈、恩格列凈。目前，有關達格列凈與利格列汀對T2DM患者代謝指標影響的研究尚少，且尚無研究說明兩種藥物對PR間期的影響。因此，本研究通過比較兩種藥物對T2DM患者血糖、血脂、SUA水平的作用及其對PR間期的影響，以期為臨床用藥提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年10月—2019年6月在鄭州大學第二附屬醫院內分泌科住院治療的T2DM患者80例，按照隨機數字表法將其分為DA組和Li組，各40例。本研究獲得鄭州大學第二附屬醫院倫理委員會審核批準，遵循赫爾辛基宣言；患者均簽署知情同意書。

納入標準：（1）符合WHO制定的T2DM診斷標準；（2）糖化血紅蛋白（HbA1c）＞7.0%；（3）均以二甲雙胍為基礎降糖藥物，且二甲雙胍用量為2 000 mg/d；（4）既往未曾應用SGLT-2抑制劑及DPP-Ⅳ抑制劑治療。排除標準：（1）1型糖尿病或其他特殊類型的糖尿病；（2）正處于或近2周曾處于糖尿病急性并發癥狀態；（3）近3個月內發生過急性心腦血管事件；（4）肝腎功能明顯異常，或存在嚴重肝腎疾病；（5）有泌尿系結石或感染；（6）有妊娠計劃，處于妊娠期和哺乳期；（7）近期服用降尿酸藥物或減肥藥物。

本研究創新點:

目前關于達格列凈與利格列汀對2型糖尿病患者代謝指標影響的研究較少，尚無研究說明此兩種降糖藥物對2型糖尿病患者PR間期的影響。本研究通過觀察上述兩種藥物治療前后代謝指標及PR間期的變化顯示，達格列凈能有效控制2型糖尿病患者的血糖，減輕患者體質量，降低三酰甘油（TG）、血尿酸（SUA）水平，且可能通過改善血管內皮功能、減少心肌纖維化而影響PR間期。

本研究局限性:

（1）樣本量較小；（2）未對兩組患者的病程進行分析；（3）由于觀察過程中未記錄到兩種藥物的不良反應出現，因此未對兩種藥物安全性進行評價。

1.2 方法 DA組患者口服達格列凈10 mg/d（阿斯利康制藥有限公司生產，國藥準字：J20170040，生產批號：1806001，規格：10 mg/片）；Li組患者口服利格列汀5 mg/d（上海勃林格殷格翰藥業有限公司生產，國藥準字：J20130081，生產批號：B14218，規格：5 mg/片）。患者服藥時間均為每日早餐前，治療周期為24周。兩組患者在治療期間均保持原有降壓、調脂等治療方案，定期對受試者進行電話隨訪，對于中途更改治療方案者或退出觀察者，由專人詳細記錄。治療期間臨床藥師告知每位患者相關用藥安全問題，臨床營養師對每位患者進行飲食運動指導。

1.3 觀察指標及測量方法 患者入院后記錄姓名、性別、年齡等基本信息，兩組患者分別在治療前及治療24周后測量各項觀察指標。入院休息30 min后使用水銀血壓計測量兩次血壓，記錄平均值；體質量和身高于晨起空腹狀態下穿單衣薄襪進行測量。代謝指標測定均來自入院次日清晨空腹狀態下肘靜脈血標本。HbA1c采用高效液相色譜法（BIO-RADD-10）測定；空腹血糖（FPG）采用葡萄糖氧化酶法（Beckman AU5800全自動生化分析儀）測定；總膽固醇（TC）采用甘油磷酸氧化酶-過氧化物酶（CHOD-PAP）法測定；三酰甘油（TG）采用甘油磷酸氧化酶-過氧化物酶（GPO-PAP）法測定；低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）采用直接法-表面活性劑清除法測定，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）采用直接法-過氧化氫酶清除法測定；SUA采用日本HITACHI 7600全自動生化分析法測定；PR間期長度數據由體表12導聯心電圖機自動分析生成。

1.4 統計學方法 采用SPSS 26.0統計軟件進行數據分析。對計量資料進行Shapiro-Wilk正態檢驗，符合正態分布的以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗；不符合正態分布的以〔M（P25，P75）〕表示，兩組間比較采用非參數檢驗；計數資料以相對數表示，兩組間比較采用Pearson χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基本信息 DA組患者中2例因藥物價格原因退出研究，2例中途失訪，1例中途更改降糖方案，最終完成研究35例；Li組患者中1例更改降糖方案，2例中途失訪，1例中途加用降尿酸藥物，1例要求退出研究，最終完成研究35例。兩組患者年齡、性別、BMI比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

表1 兩組患者基本信息比較Table 1 Comparison of basic information between two groups

2.2 兩組患者治療前后體質量、血壓及代謝指標比較兩組患者治療前體質量、收縮壓、舒張壓、HbA1c、FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、SUA、PR間期比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者治療后體質量、收縮壓、舒張壓、FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、SUA、PR間期比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；DA組患者治療后HbA1c低于Li組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

治療后DA組患者體質量、HbA1c、FPG、TG、SUA低于同組治療前，PR間期短于同組治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療前后DA組患者收縮壓、舒張壓、TC、HDL-C、LDL-C組內比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后Li組患者HbA1c、FPG低于同組治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療前后Li組患者體質量、收縮壓、舒張壓、TC、TG、HDL-C、LDL-C、SUA、PR間期組內比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表2）。

2.3 兩組患者治療前后HbA1c、FPG下降絕對值比較DA組患者治療前后HbA1c下降絕對值、FPG下降絕對值與Li組比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表3）。

2.4 兩組患者不良反應發生情況 兩組患者治療期間均未發生嚴重低血糖、肝腎損害，均未出現急性糖尿病并發癥及急性心腦血管事件。

3 討論

達格列凈作為SGLT-2抑制劑的一種，其降糖作用不依賴于T2DM患者的胰島功能，主要是通過抑制原尿中鈉和葡萄糖的重吸收來防止血糖升高[3]。利格列汀的降糖機制是通過與DPP-Ⅳ可逆性結合，減少DPP-Ⅳ對GLP-1的分解作用；機體GLP-1濃度增加后促使胰島素分泌增多，從而降低血糖[4]。本研究結果顯示，兩組患者治療后HbA1c、FPG均較治療前下降，表明達格列凈與利格列汀均能夠改善T2DM患者的血糖水平。臨床實踐中筆者發現達格列凈的降糖效果總體上優于利格列汀，但本研究結果顯示，治療前后DA組與Li組HbA1c下降絕對值、FPG下降絕對值比較無明顯差異，并未得出預期的結果，可能與樣本量較少有關。

肥胖及其胰島素抵抗是CVD發生發展的重要危險因素[5-6]。本研究結果顯示，在二甲雙胍的基礎上聯合應用達格列凈能降低T2DM患者的體質量，與國內外多項研究結果一致[7-8]。目前認為，SGLT-2抑制劑引起的體質量減輕主要是由于內臟脂肪或皮下脂肪的減少，其次是由于利尿作用引起的水量減少[9-10]。研究顯示，TG是T2DM患者發生CVD的重要危險因素[11]。本研究結果顯示達格列凈能夠降低T2DM患者TG水平，與國外同類藥物的研究結果一致[12]。一項動物實驗發現，SGLT-2抑制劑通過下調二酰甘油酰基轉移酶2（DGAT2）的表達而抑制TG的合成[13]。此外，有研究顯示T2DM患者應用DPP-Ⅳ抑制劑能夠達到減輕體質量、改善脂代謝的作用[14]。但本研究中未觀察到應用利格列汀治療后患者體質量及血脂有明顯變化，可能與本研究的觀察周期短及樣本量少有關。

表2 兩組患者治療前后體質量、血壓及代謝指標比較（±s）Table 2 Comparison of body weight，blood pressure and metabolic indices between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后體質量、血壓及代謝指標比較（±s）Table 2 Comparison of body weight，blood pressure and metabolic indices between the two groups before and after treatment

注：HbA1c=糖化血紅蛋白，FPG=空腹血糖，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，SUA=血尿酸；1 mm Hg=0.133 kPa

收縮壓（mm Hg）治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值DA組 35 76.4±9.9 72.2±10.0 5.007 ＜0.001 137±15 135±15 0.567 0.574 Li組 35 75.2±8.1 74.1±7.6 1.33 0.192 132±14 134±13 -0.683 0.499 t值 0.553 -0.898 1.282 0.381 P值 0.582 0.372 0.204 0.704組別 例數 體質量（kg）組別 舒張壓（mm Hg） HbA1c（%） FPG（mmol/L）治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值DA組 80±8 81±9 -0.246 0.807 8.9±1.2 7.6±0.9 7.821 ＜0.001 9.6±2.5 8.2±2.0 2.999 0.005 Li組 79±10 80±6 -0.452 0.654 8.9±1.1 8.1±1.3 3.924 ＜0.001 9.6±2.4 8.4±1.6 3.589 0.001 t值 0.519 0.389 -0.027 -2.052 -0.052 -0.564 P值 0.605 0.699 0.978 0.044 0.958 0.574組別 TC（mmol/L） TG（mmol/L） HDL-C（mmol/L）治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值DA 組 4.1±1.1 3.9±0.9 0.999 0.325 1.9±1.2 1.7±1.2 2.944 0.006 1.1±0.3 1.2±0.3 -1.469 0.151 Li組 4.1±0.9 4.1±0.9 0.184 0.855 1.9±0.9 1.7±0.9 1.430 0.162 1.1±0.5 1.0±0.4 0.210 0.835 t值 -0.298 -0.769 -0.003 -0.016 0.681 1.708 P值 0.766 0.444 0.997 0.987 0.499 0.092組別 LDL-C（mmol/L） SUA（mg/g） PR間期（ms）治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值DA 組 2.4±0.9 2.3±0.7 1.694 0.099 336±85 298±72 3.636 0.001 168±19 165±16 2.195 0.035 Li組 2.5±0.8 2.4±0.7 0.490 0.627 331±61 329±89 0.161 0.873 169±15 168±14 0.834 0.410 t值 -0.119 -0.736 0.278 -1.624 -0.338 -0.985 P值 0.906 0.464 0.782 0.109 0.736 0.382

表3 兩組患者治療前后HbA1c、FPG下降絕對值比較〔M（P25，P75）〕Table 3 Comparison of the absolute value of HbA1c and FPG drop between the two groups derived from treatment

研究發現，SUA升高使T2DM患者患CVD發生風險增加5倍[15]。本研究結果顯示，治療后DA組患者SUA低于同組治療前，治療前后Li組患者SUA組內比較差異無統計學意義；表明達格列凈可降低T2DM患者的SUA水平，而利格列汀對患者治療前后SUA無明顯改變。日本的一項研究認為，SGLT-2抑制劑降SUA的作用可以用尿酸排泄率（UEUA）增加來解釋，其機制可能是由于該類藥物使腎近端小管對葡萄糖的重吸收減少，從而抑制了腎小管集合處由葡萄糖轉運體9（GLUT9）亞型2介導的尿酸重吸收[16]。

PR間期延長是亞臨床CVD的一個標志，與心肌纖維化程度有關，其反應血管內皮功能障礙及血管損傷狀態[2]。本研究結果顯示，治療后DA組患者PR間期短于同組治療前，治療前后Li組患者PR間期組內比較差異無統計學意義；表明達格列凈可使T2DM患者PR間期縮短，而利格列汀對患者PR間期無明顯改變。目前關于降糖藥物對PR間期影響的研究尚少，筆者推測SGLT-2抑制劑影響PR間期的作用機制可能是通過改善T2DM患者糖脂代謝、降低SUA水平，使血液循環內炎性因子表達降低，減輕了氧化應激反應，使血管內皮功能得到改善[17]；另外，SGLT-2抑制劑能夠減少心外膜脂肪體積，從而降低心肌纖維化程度，增加心肌收縮力[18]，但也不能排除藥物之外的其他潛在因素影響了DA組患者的PR間期。

綜上所述，達格列凈與利格列汀均可有效控制T2DM患者的血糖水平，且達格列經凈還能明顯減輕患者體質量，降低TG及SUA，對于進行T2DM患者CVD危險因素的一級預防更加有利。因此，對于二甲雙胍單藥降糖效果不佳的T2DM患者可優先考慮聯合達格列凈治療。此外，本研究推測達格列凈可能通過改善血管內皮功能、減少心肌纖維化而影響PR間期，但該推論有待進一步臨床研究證實。

作者貢獻:張東銘負責文章的初步構思與設計、撰寫、修訂；張東銘、王莉梅負責研究的實施與可行性分析、文章的質量控制及審校；崔婷婷、張錦、曹會芳負責數據收集與整理；張東銘、崔婷婷負責統計學處理、結果分析與解釋；張東銘對文章整體負責并監督管理。

本文無利益沖突。