2型糖尿病患者甲狀腺激素及抗體水平變化研究

于園園，薛淇丹，王爽，于曉松，吳彬

生活條件的提高和飲食觀念的改變正在潛移默化地影響身體發生一系列變化，導致2型糖尿病患者數量不斷增加[1]。甲狀腺疾病是內分泌系統常見的代謝性疾病，主要表現有甲狀腺功能、甲狀腺形態、甲狀腺自身抗體的異常。甲狀腺激素作為全身代謝和能量消耗的關鍵調節劑，甲狀腺功能障礙不僅影響腺體，也會對全身多個器官造成影響。糖代謝異常最終會導致甲狀腺功能紊亂。同樣，甲狀腺激素的變化也會影響糖代謝，加快糖尿病病情和并發癥的進展。國內外研究表明，糖尿病患者合并甲狀腺疾病率高于非糖尿病人群，說明糖尿病與甲狀腺疾病關系密切[2-3]。近年來臨床發現2型糖尿病患者甲狀腺抗體升高的現象[4]，甲狀腺抗體主要包括甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（TGAb），過高的抗體對自身組織的攻擊，導致甲狀腺濾泡損傷，進而引起激素正常分泌節律改變，最終導致甲狀腺功能障礙[4-5]。本研究主要探討2型糖尿病患者血清甲狀腺激素及抗體的變化，為臨床上2型糖尿病患者定期篩查甲狀腺激素及自身抗體疾病提供理論依據，以更好地實施針對性的干預和治療，提高患者生活質量。

本研究價值:

已有研究證實1型糖尿病與自身免疫性甲狀腺疾病具有相關性，并且發病機制比較明確。本研究是在目前研究基礎上進一步探討2型糖尿病患者血清中甲狀腺激素和自身抗體的變化，明確2型糖尿病病情變化、合并癥的出現與甲狀腺激素和抗體水平的相關性，同時研究2型糖尿病患者甲狀腺功能在參考范圍內的變化，探討甲狀腺激素和抗體水平是否與2型糖尿病病情和合并癥的發生相關，為全科醫生在全面管理2型糖尿病患者過程中，有針對地適時篩查甲狀腺功能，提供一定的理論依據和指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年4月—2019年3月中國醫科大學附屬第一醫院全科醫學科收治的172例2型糖尿病患者作為2型糖尿病組。同時選取160例同期收治入院的非糖尿病患者作為對照組。兩組人群排除標準：1型糖尿病、妊娠期糖尿病及其他類型糖尿病；甲狀腺功能異常（甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能亢進及亞臨床甲狀腺功能減退）；超聲提示橋本甲狀腺炎；甲狀腺癌；其他甲狀腺疾病或存在相關家族史；垂體或下丘腦病史；伴有其他免疫性疾病；正在使用影響甲狀腺激素水平的藥物；存在心理、精神方面疾病。糖尿病的診斷符合1999年世界衛生組織制定的糖尿病診斷標準[6]。

1.2 研究方法 記錄患者的基本信息，包括性別、年齡、糖尿病病程、空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、高血壓病史、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、TPOAb、TGAb、促甲狀腺素（TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）。

1.3 分組方法 根據糖尿病病程，將糖尿病患者分為病程＜1年組（19例）、1～10年組（69例）、＞10年組（84例）；根據HbA1c水平，將糖尿病患者分為HbA1c≤6.5%組（67例）、6.5%＜HbA1c＜9.0% 組（84例）、HbA1c≥ 9.0%（21例）；根據性別，將糖尿病患者分為男性組（90例）、女性組（82例）；根據是否合并高血壓，將糖尿病患者分為合并高血壓組（110例）、未合并高血壓組（62例），比較各組甲狀腺激素及抗體的差異。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；非正態分布的計量資料以M（QR）表示，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗；計數資料的分析采用χ2檢驗；相關性分析采用Spearman秩相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2型糖尿病組和對照組一般情況比較 兩組性別、年齡、TC、LDL水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；2型糖尿病組TG高于對照組，HDL低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 2型糖尿病組和對照組甲狀腺激素及抗體水平比較兩組TSH、FT4水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；2型糖尿病組TPOAb、TGAb水平高于對照組，FT3水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 不同病程糖尿病組甲狀腺激素及抗體水平比較不同病程糖尿病組TPOAb、TSH、FT4水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；不同病程糖尿病組TGAb、FT3水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；其中＞10年組TGAb水平高于＜1年組，FT3水平低于1～10年組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 不同HbA1c水平糖尿病組甲狀腺激素及抗體水平比較 不同HbA1c水平糖尿病組TPOAb、TSH、FT3、FT4水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；不同HbA1c水平糖尿病組TGAb水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；其中6.5%＜HbA1c＜9.0%組TGAb水平高于HbA1c≤6.5%組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.5 不同性別糖尿病組甲狀腺激素及抗體水平比較男性和女性TPOAb、FT3、FT4水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；男性TGAb、TSH水平低于女性，差異有統計學意義（P＜0.05，見表5）。

2.6 是否合并高血壓的糖尿病患者甲狀腺激素及抗體水平比較 合并高血壓組和未合并高血壓組TPOAb、TGAb、TSH、FT3水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；合并高血壓組FT4水平高于未合并高血壓組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表6）。

2.7 相關性分析 Spearman秩相關分析結果顯示，TGAb與年齡、糖尿病病程、HbA1c呈正相關（P＜0.05）；TSH與TG呈正相關（P＜0.05）；FT3與年齡、糖尿病病程呈負相關（P＜0.05），與TC、HDL呈正相關（P＜0.05，見表7）。

表1 2型糖尿病組與對照組一般情況比較Table 1 Comparison of general conditions between type 2 diabetes group and control group

表2 2型糖尿病組與對照組甲狀腺激素及抗體水平〔M（QR）〕Table 2 Thyroid hormone and antibody levels in type 2 diabetes group and control group

表3 不同病程糖尿病組甲狀腺激素及抗體水平比較〔M（QR）〕Table 3 Thyroid hormone and antibody levels in type 2 diabetes group by the duration of diabetes

3 討論

糖尿病和甲狀腺疾病是非常常見的慢性病，兩種疾病常共同存在[7]。在全科醫療實踐中發現，2型糖尿病患者常伴有甲狀腺抗體（TPOAb和TGAb）升高的現象，而這一現象在非糖尿病患者中并不常見[8]，由此考慮可探討2型糖尿病與甲狀腺激素水平及抗體之間的相關性。甲狀腺抗體升高與甲狀腺激素分泌異常有關[9]。國外一項研究表明，2型糖尿病患者TPOAb、TPOAb或TGAb與甲狀腺激素分泌異常有明顯的相關性[10]。甲狀腺疾病與1型糖尿病的關系較為明確[11]，而與2型糖尿病似乎并沒有共同的患病基礎。但有研究顯示，與對照組相比，2型糖尿病患者甲狀腺自身抗體陽性率更高[10]。但總體來說，國內外對2型糖尿病與甲狀腺抗體的關系報道尚少。本研究結果顯示，2型糖尿病患者無論是TPOAb還是TGAb均明顯高于非糖尿病人群，這也提示臨床上2型糖尿病患者易發生甲狀腺抗體升高。分析原因為機體糖代謝異常可以導致多個系統病變，而免疫系統的紊亂則可引起自身組織抗體的產生[12]，所以2型糖尿病患者體內會出現甲狀腺抗體升高的現象。本研究結果還顯示，2型糖尿病患者FT3水平低于非糖尿病者，證明了代謝紊亂從某種發病機制上可以引起甲狀腺激素分泌的改變[13]，也可能是繼發于甲狀腺抗體升高所致。

表4 不同HbA1c水平糖尿病組甲狀腺激素及抗體水平比較〔M（QR）〕Table 4 Thyroid hormone and antibody levels in type 2 diabetes group by HbA1c level

表5 不同性別糖尿病組甲狀腺激素及抗體水平比較〔M（QR）〕Table 5 Thyroid hormone and antibody levels in type 2 diabetes group by gender

表6 合并高血壓組和未合并高血壓組甲狀腺激素及抗體水平比較〔M（QR）〕Table 6 Thyroid hormone and antibody levels in type 2 diabetes group by the prevalence of hypertension

表7 甲狀腺激素及抗體與各指標的相關性分析Table 7 Correlation analysis of thyroid hormone and antibody with various indices

根據本研究結果，2型糖尿病患者甲狀腺抗體的升高和激素的改變與糖尿病病程有關，病程越長越易發生，病程＞10年的患者TGAb水平高于＜1年者，＞10年者FT3水平又明顯低于1～10年者?？贵w的升高可能是由于糖尿病病程越長，糖代謝紊亂情況越嚴重，在長期高血糖、胰島素分泌不足及炎性因子作用下，對甲狀腺產生影響，致使抗體升高[14-15]。國內一項研究也發現，甲狀腺自身抗體升高的2型糖尿病患者年齡普遍較高，從側面提示抗體的升高可能與病程有關[16]。正常情況下，甲狀腺分泌大量甲狀腺素（T4）和少量三碘甲狀腺原氨酸（T3），T4在甲狀腺素脫碘酶（TXD）的作用下產生T3[17]，由于病程越長，2型糖尿病的代謝紊亂情況越嚴重，胰島素功能相對更弱，引起TXD活力下降，T4向T3的轉化量下降，導致病程越長的患者FT3水平越低[18-19]。徐希坤等[20]研究也顯示老年2型糖尿病患者FT3減低和抗體升高的發生率較高，并且TGAb與病程、年齡呈正相關，FT3與病程、年齡呈負相關，由以上結果可得知，TGAb、FT3的改變與糖尿病病程有一定關系。所以對病程較長的2型糖尿病患者應該定期監測甲狀腺抗體及甲狀腺激素的變化。

HbA1c反映了過去3個月的血糖水平，是衡量糖尿病患者血糖控制情況的標準之一。本研究結果顯示，6.5%＜HbA1c＜9.0%的糖尿病患者TGAb水平高于HbA1c≤6.5%者。血糖控制越差，甲狀腺自身抗體陽性率越高，考慮也是由于糖代謝紊亂情況越嚴重，對甲狀腺的影響就越大，最終導致甲狀腺抗體升高。糖尿病合并甲狀腺自身免疫異常時使血糖更加難以控制，血糖控制不佳，又可以反過來加快甲狀腺疾病的進程，使甲狀腺抗體隨著HbA1c水平的升高而升高[19]，相關分析也提示TGAb與HbA1c呈正相關，說明甲狀腺抗體與血糖控制情況相關，血糖控制不良的糖尿病患者應定期監測甲狀腺抗體。本研究中控制更差的HbA1c≥9.0%組與其他兩組相比沒有差異，可能是由于本研究樣本量過少，導致結果存在偏差。

本研究結果顯示，女性患者的TGAb、TSH水平高于男性，由于女性雌激素處于較高水平，而雌激素可以作為免疫調節劑在體內發揮作用，導致女性對體內發生的免疫機制調節較為敏感，容易導致甲狀腺疾病的發生，尤其是甲狀腺抗體的升高[21-22]。一項國外研究報道也同樣證實自身免疫性疾?。ò谞钕僮陨砻庖咝约膊。┩ǔＥc女性相關[10]。國內外已多有研究證實，TSH水平在性別之間有差異，如馬瑞婷等[23]研究顯示，女性的TSH水平高于男性，本研究結果與之相同，考慮基因的特異性也決定了男女之間TSH的不同，并受甲狀腺抗體狀態和雌激素的影響[13]，由此可見，性別也是影響2型糖尿病患者甲狀腺抗體及激素的因素之一。

合并有高血壓的2型糖尿病患者FT4水平高于非糖尿病人群。姜鳳偉等[24]研究結果顯示，臨床上甲狀腺功能異?？芍卵獕荷?，甲狀腺激素作為能量代謝的重要調節劑，可提高各系統的興奮性，加大心排出量，同時影響鈉離子，以及調節水、電解質平衡的體液調節系統[25-26]，多種原因聯合作用導致血壓升高。2型糖尿病患者本身較正常人群更易合并高血糖、高血壓、脂代謝紊亂等代謝綜合征[25]，由這一結果可知，2型糖尿病患者如果合并其他代謝系統異常，如甲狀腺系統，發生心腦血管疾病的危險性也更高，各系統慢性病之間相互促進，進而可以造成惡性循環，導致體內各代謝調節系統更加難以控制，加重2型糖尿病及甲狀腺疾病的病情進展。

綜上所述，2型糖尿病患者較非糖尿病人群更易合并甲狀腺激素的改變和抗體的升高，而激素的改變和抗體升高的程度與糖尿病病程、HbA1c、性別及是否合并高血壓有關。因此，在全科醫療工作中重視篩查甲狀腺功能可有助于評估和管理2型糖尿病病情及合并癥的發生。至于運用甲狀腺自身抗體水平變化來評估2型糖尿病患者甲狀腺疾病的發生風險，還需要在今后的臨床工作中加以重點研究。

作者貢獻:于園園、吳彬進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析；于園園進行數據收集及整理，結果的分析與解釋，撰寫論文；于園園、薛淇丹進行統計學處理；吳彬進行論文的修訂，對文章整體負責，監督管理；王爽、于曉松、吳彬負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。