CD123靶向治療母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞腫瘤的研究進展與思考

王瑩綜述 許文婧，李轉麗，楊柯，趙霄晨，白海審校.甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000；.聯勤保障部隊第940醫院血液科，甘肅 蘭州 730050

母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞腫瘤是一種臨床侵襲性血液惡性腫瘤，來源于樹突狀前體細胞，其典型特征是CD4、CD56和CD123的表達，沒有共同的淋巴或髓系標記物，預后極差[1]。2008年，世界衛生組織分類將其分為急性髓性白血病(AML)和相關前體腫瘤[2]。2016年，世界衛生組織(WHO)造血及淋巴組織腫瘤分類將其從“急性髓系白血病及相關前體細胞腫瘤”中分離出來，單獨作為一個實體[3-4]。母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞腫瘤(BPDCN)大多發生在中位年齡60歲以上的老年患者，最常見的表現為皮膚變化，有將近90%的患者出現皮損、結節、紅斑斑塊和瘀傷樣變化。在初期，大部分的患者不會出現骨髓侵襲，直到后期，超過70%以上的患者出現淋巴結及骨髓受累，逐漸轉化為白血病，最終導致死亡[5]。目前，仍沒有BPDCN的治療指南，最常用的方法是AML/急性淋巴細胞白血病相關的治療方案。無論采用何種治療方式，在完全緩解后的造血干細胞移植仍然是年輕患者的主要治療方法[6]。CD123在BPDCN中的過度表達一直是研究的熱點，2018年，SL-401被批準為首個針對2歲及以上BPDCN患者的靶向治療[7]。新型藥物和其他CD123靶向治療顯示出的益處，目前正在積極探索中。在這篇綜述中，我們將重點分析BPDCN的靶向治療，并關注未來可能發揮作用的新興療法。

1 發病機制

漿細胞樣樹突狀細胞(pDCs)是一種獨特的樹突狀細胞(DC)亞群，占單核細胞比例不到1%。1958年第一次被提到，隨后發現其主要存在于淋巴結、外周循環、扁桃體和胸腺T細胞區，作為天然免疫系統和適應免疫系統間的中介發揮作用。pDCs不僅具有典型的漿細胞樣形態和偏心核，而且具有特征性的表型特征：無譜系相關標志物(CD3、CD19、CD56、CD14、CD11c和MPO)表達、CD4和HLA-DR表達以及白細胞介素-3受體α鏈(IL-3Rα)(CD123)表達。功能上，pDCs是專業的抗原呈遞細胞(APCs)，通過Toll樣受體(TLR-7或9)表達，分泌大量的Ⅰ型干擾素[8-11]。大多數研究證明BPDCN患者通常具有復雜的染色體核型，包括頻繁的染色體丟失(5q、12p13、13q21、6q23-ter9)、腫瘤抑制因子的失活(RB1、TP53、CDKN1B、CDKN2A)、癌基因的激活(KRAS、NRAS、HES6、RUNX2、FLT3)、表觀遺傳調節因子的突變(TET2、TET1、DNMT3A、IDH1、IDH2)和核轉錄因子(NF)-κB異常激活[11-12]。

2 診斷

目前對于BPDCN的診斷仍然存在困難，不僅要排除與BPDCN相似的疾病，如AML標記物(MPO，CD13，CD64)、B細胞急性淋巴細胞白血病(ALL)標記物(B-CD19，B-CD20，B-CD79a)和T細胞全標記物(TcytCD3)導致的疾病等，還要標記屬于自己的特異性抗原。TCF4是一個主調節器，驅動BPDCN中的下游轉錄程序；反過來，TCF4活性依賴于溴結構域和末端外結構域(BET)蛋白BRD4，其抑制作用提供了有希望的治療靶點。值得注意的是，TCF4的表達是BPDCN的高度敏感標記，并與CD4、CD56、CD123和TCL1一起提高了診斷特異性[13-14]。因此，當CD4、CD56、CD123、TCL1、CD303、TCF4六種抗原同時存在，而其他譜系特異性抗原不存在時，可作出可靠的診斷[15]。總之，BPDCN的診斷仍未完全明了，因為大多數人一年只會遇到一兩次或更少。因此探索特異性標記特征仍是診斷BPDCN的要點。

3 治療

雖然化療可以使BPDCN得到緩解，但主要是年輕受試者，大多數老年患者對標準化療有固有的抵抗，緩解大多是短暫的，最終都走向復發。鑒于該病的罕見性，BPDCN治療的現有數據主要來源于回顧性研究[16-17]。通常采用基于淋巴和骨髓惡性腫瘤化療方案和造血干細胞移植的多種治療策略，至今沒有統一標準。HCVAD是BPDCN患者最常用的治療方案，總體緩解率可達到80%，存活率大約為4.3個月，首次完全緩解率(CR1)為83%。復發/難治BPDCN中，HCVAD+venetoclax顯示了良好的希望。對于年齡較大且不適合強化化療方案的患者，低甲基化藥物是首選。中樞神經系統預防已成為常規的誘導治療。造血干細胞移植在CR1獲得較好的療效，對于異體和自體造血干細胞移植后維持治療的選擇，最近的一份病例報告中，一例70歲的BPDCN患者使用Daratumumab治療，一個周期的單一治療后，骨髓中腫瘤性漿細胞樣樹突狀細胞比例從4%降至0.1%，未見明顯的毒性，4個周期后開始低強度化療方案，獲得緩解。但是似乎患有活動性和難治性疾病的患者不太可能獲得持久的緩解[15]。

4 靶向治療

白血病治療的理想細胞靶點是：腫瘤特異性(在正常細胞上不表達)或至少在腫瘤細胞上表達，是腫瘤生存所必須的，但不是正常細胞生存所必須的，有效地內化(表面靶向劑與化療或毒素分子結合)，并快速再循環到細胞表面。雖然在急性髓系白血病中尚未發現滿足所有這些標準的單一靶點，但CD123已成為一種有吸引力的候選藥物。

CD123是白細胞IL-3受體(CD123)α亞單位。該受體屬于普遍β(βC)細胞因子受體亞家族，具有IL-5和粒細胞巨核細胞集落刺激因子受體。所有這些膜受體都在骨髓祖細胞表面表達，并在造血和炎癥反應調節中起關鍵作用。CD123雖然在大多數CD34+造血祖細胞上表達，但僅在單核細胞和粒細胞譜系中持續表達[18]，參與髓系祖細胞的增殖和分化，特別是通過在接受IL-3后激活JAK/靜止淋巴細胞通路。1999年，LúCIOP等[19]首次觀察到CD123高表達的共同模式，并提出pDCs是BPDCN的來源。作為對外源病毒核酸的反應，pDCs通過激活Toll樣受體7/9-MyD88-IRF7途徑分泌大量的Ⅰ型干擾素(IFNa和IFNb)和其他促炎細胞因子(IL-6、IL-8、IL-12和腫瘤壞死因子)來發揮作用。在體外刺激后，并不是所有的原發性腫瘤細胞都分泌IFN-Ⅰ，因此分泌IFN-Ⅰ的能力仍然是闡明BPDCN組織發生的中心問題，需要在未來進行系統的研究[20-21]。

Tagraxofusp是一種重組融合蛋白，由人白細胞介素-3與截短的白喉毒素有效載荷融合而成。Tagraxofusp與IL-3受體(CD123)的α鏈結合，一旦與CD123結合，Tagraxofusp被內化，細胞毒性白喉毒素有效載荷被釋放，催化延伸因子2的ADP核糖基化，從而抑制蛋白質合成和靶細胞凋亡[21-22]。SL-401在體內和體外均表現出針對BPDCN的低濃度抗腫瘤活性。ECONOMIDES等[23]在由29例未經治療的BPDCN患者組成的一項前瞻性研究中發現，使用SL-401后其中有21例患者獲得了緩解。18個月和24個月的生存率分別為59%和52%。這是目前唯一一種對BPDCN治療的療效和安全性進行前瞻性評估的新療法，也是唯一一種獲得FDA批準的療法[24]。然而Tagraxofusp治療后預后因素未知，應予以確定。同樣，自體和同種異體干細胞移植在Tagraxofusp后的作用也應明確。TOGAMI等[25]最近證明，在暴露于Tagraxofusp后，BPDCN成纖維細胞上的CD123表達沒有松動，而DPH-1功能的喪失誘導了對Tagraxofusp的抗性，而不會誘導對CAR CD123療法的交叉抗性。因此，Tagraxofusp治療或預防這種疾病的療效仍有待評估。

最近，臨床和研究興趣都集中在開發針對髓系惡性腫瘤，特別是BPDCN的CD123靶向免疫療法。因為與正常的造血干細胞和髓系祖細胞相比，CD123在BPDCN上均一且高度表達[26]，而且受SL-401成功應用臨床的鼓舞，其他針對CD123的免疫療法，包括ADC和BsAb，正在積極開發，用于治療BPDCN和其他CD123血液惡性腫瘤。當在等待這些研究逐漸成熟的時候，必須考慮可能影響CD123靶向免疫治療成功的關鍵[27]。未來的研究將CD123 CART細胞療法與其他免疫療法(如檢查點阻斷)相結合，可能會導致更好的抗腫瘤反應，并提高BPDCN和相關CD123腫瘤患者的生存率[28]。

BLE-RICHARD等[18]證明了逆轉錄病毒和慢病毒工程CD28/4-1BB CART細胞通過CD123抗原識別表現出對BPDCN細胞的效應功能，可以有效的殺死BPDCN細胞系和BPDCN衍生的PDX細胞：在體內，CD28/4-1BB CART細胞療法通過促進BPDCN爆炸負荷的降低顯示出強有力的療效；此外，他們還發現，經CD28/4-1BB CART轉導的BPDCN患者的T細胞在體外成功消除了自體成纖維細胞。我們發現，CD123 CAR療法似乎比SL-401更有效的控制BPDCN，未來可能是SL-401治療后復發患者一個很好的前景。

但髓系惡性腫瘤中靶向CD123的問題仍然存在。是什么決定了對CD123靶向制劑的敏感性？有研究發現對TAG的抗性似乎不是由CD123的下調、丟失和修飾引起的[26，29]。TAG在BPDCN中的顯著單劑活性是否僅與高靶表達有關，或者是否有其他生物標志物，如遺傳、譜系或成熟狀態，或基線雙苯甲酰胺途徑有關？我們是否需要一種更標準化的方法來定量CD123的表面表達？TAG的半衰期很短——用長效藥物對CD123施加更持續的壓力會導致更顯著的骨髓抑制和/或CD123陰性逃逸的可能性更大嗎？基于免疫的CD123靶向治療，如雙特異性T細胞接合器或CAR-T細胞，是否會有不同的耐藥機制？對大量CD123靶向藥物開放試驗的相關研究應優先考慮，以更好地了解哪些患者受益最大，以及每種情況下的藥物和疾病特異性敏感性和耐藥性機制是什么[26]。

CD123是基于抗體治療方法開發的可靠標記物，例如單克隆抗體、抗體藥物綴合物、雙親和力再靶向劑或雙特異性抗體，甚至嵌合抗原受體T細胞?；谠摷膊〉募毎z傳學和分子特征，在BPDCN中還出現了一些其他潛在的治療靶點，其中包括NF-kB途徑抑制劑(最常見的是間接抑制劑，如蛋白酶體抑制劑，例如硼替佐米)、脫氧核糖核酸低甲基化劑(5-氮胞苷)、BCL-2抑制劑(四氮胞苷)、溴域(BRD4)抑制劑和葉酸代謝抑制劑。

靶向NF-κB途徑被認為是一種有前途的方法，因為據報道母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞腫瘤表現出NF-κB途徑的組成型激活。PHILIPPE等[12]證明硼替佐米可以與不同化療方案中使用的其他藥物聯合使用，以改善其對白血病細胞死亡的影響，根據他們的數據，可以設想蛋白酶體抑制劑與經典藥物結合的療效。硼替佐米的療效取決于其抑制核因子κB通路的能力，核因子κB通路在BPDCN病理生理學中起著重要作用。硼替佐米通過靶向核酸感應Toll樣受體的細胞內轉運和改變內質網穩態來抑制非白血病漿細胞樣樹突狀細胞的存活和免疫刺激功能。

同時在臨床前研究中，使用其他靶向或免疫調節劑，如靜脈注射樂克、來那度胺和硼替佐米，已顯示出前景。雖然這些藥物不太可能表現出單一療效，但聯合治療可能與其他血液惡性腫瘤的療效相似。目前的重點應繼續開發CD123在BPDCN細胞上的表達，以發現未來年輕患者中抗CD123與誘導化療最優組合，作為移植的橋梁[30]。

鑒于大多數BPDCN患者年齡較大，需要提供持久反應且毒性小的治療方法。相信在未來的幾年內，這種疾病的治療選擇將大大擴大，有可能在沒有高毒性誘導療法或HSCT療法的情況下獲得緩解[30]。隨著BPDCN的治療方法變得更加清晰和標準化，建立預后模式來更好的對患者進行風險分層，以獲得最佳的治療選擇是重中之重[14，31]。

5 試驗藥物

目前也有一些試驗藥物正在研發當中，包括抗CD123單克隆抗體與DNA烷基化有效載荷結合形成的IMGN632、CD123嵌合抗原受體T cell(CAR-T)療法以及針對CD123和CD3的雙特異性單克隆抗體的XmAb14045，正在AML、BPDCN和其他CD123血液系統惡性腫瘤中進行研究，相信希望就在不久的將來。

6 討論

BPDCN是一種罕見且高度難治的血液惡性腫瘤，惡性轉化的遺傳原因和致癌信號尚不清楚，盡管診斷已基本明確，但由于其異質性，腫瘤的病理生物學依然只基于有限的文獻報道。常規治療結果令人失望，而造血干細胞移植的強化治療僅限于少數一般情況良好的患者。至今沒有統一的治療標準，預后差，最終走向復發。

許多研究表明BPDCN具有特殊的基因組和轉錄組特征，包括復雜的核型和雙等位基因丟失和/或多個控制細胞周期G1/S轉換的幾種抑癌基因的雜合缺失，這些在BPDCN的發病機制中起重要作用。盡管這些數據表明在血液腫瘤中BPDCN的拷貝數變異可能是特異性的，但分子結果強烈表明BPDCN細胞可以包含多個突變，這些突變與骨髓和淋巴惡性腫瘤的遺傳異常重疊。一些研究表明，表觀遺傳調控、NF-κB通路激活和抗凋亡似乎是主要的生物學因素，在設計創新的治療策略時應予以考慮。同時，BPDCN與骨髓增生異常綜合征、影響DNA甲基化的突變、剪接位點因子或染色質重塑途徑之間存在關聯，這些可能代表靶向治療的方向，后期有必要進行前瞻性試驗，以確定最有效的治療策略，并改善一線治療的臨床反應。對于大多數不能接受強化化療的患者，需要使用耐受性良好的靶向治療新方法。

BPDCN可能從臨床表現到組織學表現的一系列融合特征中被懷疑，但因其與其他血液腫瘤巨大的重疊性，導致診斷可能是模棱兩可和混亂的，因此需要有一個可靠的標記小組，該小組不會排除具有非典型免疫表型的BPDCN，并具有足夠的特異性，以避免誤診。雙色免疫組織化學分析法可能為BPDCN提供一個穩健、經濟、實用的標記。

鑒于低強度治療的結果不令人滿意，以及強化治療和allo-HCT鞏固的毒性，使用新的靶向藥物治療BPDCN是一個不可或缺的趨勢。因此出現了一些新的靶向治療方法，其中一個目標是CD123，顯示出巨大的潛力。其他研究療法包括UCART123、T細胞免疫療法和venetoclax。需要進行前瞻性試驗，以確定治療這種罕見且侵襲性腫瘤的最佳方法。

在BPDCN的靶向治療中，Tagraxofusp是一個值?得歡迎的新加入物。在Tagraxofusp作為單一療法獲得批準后，未來的方向將是與其他活性藥物聯合使用，以鞏固單藥給藥反應，并旨在減少耐藥和復發患者的數量。總之，Tagraxofusp治療已被證明是非常有效的，且毒性可控，尤其是在治療最具挑戰性的老年患者中。靶向CD123是個性化和有效的BPDCN治療的一個重要進展，尤其是在對高強度化療耐受性較差的老年患者中。未來的方法將繼續開發合理的組合，將Tagraxofusp與其他有效的抗BPDCN治療，如BH3模擬物、低甲基化劑和細胞毒性化療劑，以及針對BPDCN耐藥途徑的組合，為進一步改善BPDCN患者的反應，提供越來越有效和安全的治療。

對于這種罕見且嚴重的疾病，未來的見解只能來自合作的、聯合的、前瞻性的研究。對于老年或難治患者，考慮到在成功誘導后早期復發的可能性很高，需要探討維持治療的選擇。臨床前研究支持來那度胺的療效，一種成功用于其他疾病維持的藥物。從其他的臨床前研究中，我們可以探索在NF-κB異常激活的疾病中其他活性劑以及表觀遺傳學治療的作用。考慮到大多數BPDCN患者高齡，需要能夠在有限的毒性下提供持久反應的治療。針對CD123抗原的靶向性正在通過許多機制進行評估，早期的結果已經顯示了SL-401的顯著療效。這些新療法的潛力是什么?我們推薦對任何符合條件的患者進行臨床試驗，特別是考慮到白血病誘導異基因HSCT是唯一一種最持續提供緩解的治療方法。很可能在未來幾年內，這種疾病的治療方案將大大擴展，在沒有高毒誘導治療或HSCT的情況下，有可能獲得緩解。

在過去的十年中，多種因素促使人們對BPDCN的認識有所提高。后期可以建創建醫療網絡、社交媒體，讓患者、醫療人員和研究人員之間產生更大的聯系。然而，與許多其他罕見疾病領域一樣，仍然存在許多挑戰，例如缺乏資金、臨床數據不足、總體上患者人數較少，這使得進展通常較慢，更具挑戰性。因此可以考慮在早期采取替代性監測、預防措施和創新性治療策略。未來的研究可能進一步闡明年輕和老年BPDCN患者的形態學、細胞學和細胞化學差異；研究重點可能是免疫組化標記物或基因突變診斷，靶向治療改善預后；可能有更多的選擇來維持BPDCN的治療效果。