運動性哮喘的研究進展

楊安懷 綜述 曹金鐘 審校

天津市第三中心醫院分院呼吸科，天津 300250

哮喘是一種以慢性氣道炎癥為特征的異質性疾病,具有喘息、氣促、胸悶和咳嗽的呼吸道癥狀，伴有可變性氣流受限和氣道高反應，呼吸道癥狀和強度可隨時間而變化[1-2]。臨床常見分型[1]為：過敏性哮喘、非過敏性哮喘、遲發型哮喘、伴有固定氣流受限的哮喘、伴有肥胖的哮喘；尚存在一些特殊情況哮喘，其病理生理機制、預防管理、藥物治療與普通哮喘不盡相同，且目前對其認識存在不足[2]。運動性哮喘也稱運動誘發性哮喘，屬于特殊情況哮喘范疇，常見于青少年及游泳等耐力相關運動員，其發病機制至今尚不明確，診斷和治療亦是國際運動醫學界所關注的熱點問題之一[3-4]。本文主要就運動性哮喘的臨床特征及相關診治進展進行綜述，提高對其認識程度及管理水平。

1 運動性哮喘的特征

1.1 運動性哮喘(exercise-induced asthma，EIA)/運動性氣道收縮(exercise-induced bronchoconstriction，EIB)運動引起的呼吸道癥狀是由于運動導致的急性氣道狹窄，包括EIA和EIB[5]。EIA是指由運動誘發的哮喘發作，是指在劇烈運動之后，出現咳嗽、氣喘、呼吸困難、胸悶等臨床癥狀，并以瞬間的氣道阻力增加及氣道高反應性為特征表現。EIB被認為是EIA的一種病理狀態，一般僅伴隨肺功能相關參數下降、氣道阻力變高等實驗室指標的改變[6]。EIA患者除運動外還伴有諸如感染、吸入變應原等等其他誘發因素，而EIB患者導致喘息發作或肺功能減低的唯一原因就是運動[3]。EIA和EIB這兩個詞在過去經常互換使用，目前推薦將沒有哮喘和過敏癥的人群運動后誘發呼吸道癥狀描述為EIB，而EIA是指支氣管哮喘患者運動后出現支氣管收縮[5]。但也有國內外學者[2，7]為了區別二者發病機制的不同，主張用EIB代替EIA。

1.2 運動性哮喘的發病機制

1.2.1 經典學說 ①氣道重加溫學說：該學說與呼吸道熱量交換相關。運動過程伴隨呼吸通氣量顯著增加，熱能從氣道黏膜快速轉移至呼吸氣流中，造成氣道在運動后出現冷卻現象，引起支氣管血管收縮；運動過程結束后，由于氣道內快速復溫，可引起氣道黏膜充血、血管通透性增加，出現氣道水腫、狹窄，引起氣流受限和哮喘發作。②滲透壓學說：該學說與呼吸道黏膜快速水分丟失相關。運動時通氣量顯著增加，引起氣道黏膜表面液體水分快速蒸發，形成高滲透壓狀態，進而刺激肥大細胞脫顆粒以及包括嗜酸性粒細胞在內的多種細胞釋放炎癥介質，引起氣道平滑肌的收縮和氣道的狹窄。運動性高通氣引起氣道重加溫和高滲透壓改變，可產生脫水狀態及一系列相應肺功能變化。運動方式、運動持續時間和運動劇烈程度都會引起運動期間吸入空氣的含水量變化，導致氣道脫水，也是引起運動性哮喘的機制之一[8]。有研究表明脫水狀態是支氣管和肺功能紊亂的危險因素[9]。但SIMPSON等[10]研究顯示運動引起的脫水會改變肺功能，但不會改變輕度哮喘運動員呼吸道對干燥空氣的反應性。在運動中，隨著空氣從肺周圍流向口腔，氣體的溫度逐漸降低。氣體被干燥和冷卻的時間越長，呼氣期間的溫度就越低。干燥空氣過度通氣后，肺功能第1秒用力呼氣量(FEV1)的下降可能會惡化在耐力運動誘導脫水后惡化。輕度脫水不會增加氣道對干燥空氣高通氣的反應性，但與肺容積的改變有關(即用力肺活量減少，功能殘氣量和殘氣量增加)。輕度全身脫水不太可能增加運動員患EIB的風險，但當先前存在肺部疾病的運動員脫水時，很容易出現小氣道功能異常[10]。

1.2.2 免疫細胞、免疫活性物質與運動性哮喘炎癥及免疫學機制 免疫細胞在EIA中的地位越來越重要，與EIA相關的免疫細胞主要包括T淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞，在運動員呼吸道中尚可見中性粒細胞、上皮細胞數量增加[5]，白三烯、趨化因子、克拉拉細胞蛋白16及內皮素等多種炎癥介質作為免疫活性物質，也參與了EIA的誘發過程[4]。膜聯蛋白A5(Annexin A5)是膜聯蛋其家族中的重要成員，也是該家族中首個被結晶并進行結構解析的蛋白，其以鈣依賴的方式與酸性磷脂作用，產生一系列體內和體外的功能和作用。Annexin A5作為一種重要的抗炎介質，能夠減少小鼠炎癥部位中性粒細胞的聚集，抑制炎癥位點磷脂酶A2的活性，減少類花生酸的產生，亦可抑制脂多糖介導的炎癥反應[11]。有研究評估EIB兒童患者運動前、后呼出氣冷凝物Annexin A5的水平，發現運動激發試驗陰性兒童的運動前呼出氣冷凝物Annexin A5水平顯著高于運動激發試驗陽性者，但在運動后兩者水平無顯著差異；呼出氣冷凝物Annexin A5水平與FEV1%降低之間呈負相關，提示其可能對EIB具有預防作用[12]。

1.2.3 神經源性因素與運動性哮喘 呼吸道的神經支配主要由副交感神經纖維組成。副交感神經纖維興奮可導致支氣管收縮，并與氣道高反應相關[5]。近期有針對哮喘和非哮喘游泳者的研究[13]通過記錄瞳孔的最大和最小直徑、收縮百分比、平均和最大收縮速度(副交感神經參數)、擴張速度以及恢復初始大小的75%的總時間的平均值(交感神經參數)，發現在具有氣道高反應的游泳者中，乙酰甲膽堿激發試驗與瞳孔最大和最小直徑、收縮百分比以及恢復初始大小的75%等待時間等自主神經活動參數均有相關性。自主神經調節參與氣道高反應的進展，可能僅在吸入空氣中具有可激發性風險的有害成分時存在。高強度運動可增強副交感神經活性，提高支氣管平滑肌的張力，進而增加EIB的可能性。在污染環境(冷空氣、潮濕、污染、過敏原)中進行高強度運動可導致呼吸道上皮損傷，顯著增加了EIB的易感性[14]，并且這種氣道上皮損害可能僅見于存在氣道高反應癥狀和運動性支氣管收縮狀態[5]。P物質、乙酰膽堿和神經生長因子等都可能參與EIB，其中P物質是神經源性炎癥的關鍵介質，其濃度可隨高強度運動而升高，因此神經源性炎癥也被認為是EIB發病機制之一[15]。

1.3 運動性哮喘與其他因素 JOHANSSON等[16]通過分析2011—2016年5年間有哮喘和無哮喘青少年5年的自我報告，發現女性在運動誘發氣道癥狀方面較男性更加明顯；從青春期開始到成年早期，運動引起的喉嚨緊繃、吸氣性喘鳴、咳嗽、胸悶、喘息和呼吸困難的患病率隨年齡的增長而增加，在有哮喘人群中則變化不明顯；在青春期報告有多種運動誘發癥狀的非哮喘人群，其在5年后癥狀緩解的可能性較小。有報道非洲不同地區青少年EIA患病率差異較大：尼日利亞、肯尼亞以及南非等地區患病率較高[17]，可能與部分城市道路灰塵多、采用生物燃料烹飪食物以及汽車尾氣等所致環境惡劣，潛在各種可能引發哮喘癥狀的過敏物質有關；摩洛哥、津巴布韋和生活在南非城市中心的白人兒童和南非農村的有色學齡青少年的患病率均較低，可能與氣候條件、過度擁擠的家庭環境、出生體質量低和環境因素等差異也有相關性。

2 關于EIB的診斷方法

目前普遍認為測定運動前后肺功能的變化是診斷EIB的金標準[18-19]。針對EIB的診斷，需要通過誘發支氣管收縮的直接或間接激發試驗，其中應用較廣泛的是高強度運動試驗和二氧化碳自主過度通氣(eucapnic voluntary hyperpnea，EVH)試驗(二者均為在干燥空氣條件下通過高通氣策略使呼吸道黏膜失水)，后者可通過設置對照的方式更好的進行標準化[20]。EVH試驗是其他間接或直接支氣管激發試驗(如運動激發或乙酰甲膽堿激發試驗)的替代方法，對診斷EIB較為敏感，也廣泛用于評估運動員EIB[21]。由于兒童在測試期間能夠達到目標分鐘通氣量相對困難，EVH試驗后FEV1下降10%的臨界值可以最顯著地區分病例和對照組，被認為是診斷支氣管收縮的最佳值[22]。目前FEV1的變化與EVH試驗目標分鐘通氣量關系仍有爭議，有研究結果顯示FEV1的下降并不影響達到目標分鐘通氣量[23]，但亦有報道女性FEV1下降的更高，在達到目標分鐘通氣量方面遜于男性[22]。在EIB的診斷測試中發現，對乙酰甲膽堿激發越敏感的患者，在運動激發出現運動性支氣管收縮后，伴隨FEV1下降的越多[19]。呼出氣一氧化氮(exhaled nitric oxide，eNO)是嗜酸性粒細胞性氣道炎癥標志物，在EIA(尤其是伴有對屋塵過敏的EIA)患者較高，是EIA的一個很好的預測因子。DRE?LER等[24]報道eNO可作為EIA的篩查工具，在所有可疑患者中依據截斷值46.0 ppb可100%篩查EIA，而對于伴有屋塵過敏的患者，35.5 ppb的截斷值是EIA的重要標志。

3 EIA/EIB的治療進展

3.1 藥物治療 哮喘的治療強調積極控制當前癥狀，盡最大限度降低未來風險。EIA/EIB屬于特殊類型哮喘范疇，其治療原則與典型性哮喘相同[1]。目前常用的藥物治療[7]包括短效吸入β2受體激動劑(short acting beta agonist，SABA)、長效吸入β2受體激動劑(long acting beta agonist，LABA)、白三烯受體拮抗劑(leukotriene receptor antagonists，LTRA)和吸入性糖皮質激素(inhaled corticosteroid，ICS)；肥大細胞穩定劑是治療EIB的傳統用藥，目前在美國已不再應用，在世界其他國家仍可應用；吸入性抗膽堿能藥物和抗組胺藥，可能僅在治療某些EIB患者中起到次要作用。對于反復發作EIA/EIB可應用低劑量ICS或白三烯調節劑控制治療，為預防癥狀出現可在運動前吸入短效β2受體激動劑[1]。

3.1.1 SABA或LABA SABA是目前治療和預防EIB最有效的藥物，指南強烈推薦對所有EIB患者使用SABA，且最好在運動前5～10 min使用[7]。但長期和頻繁使用SABA，可由于β2受體的下調導致機體對藥物產生耐受，并降低其保護作用及臨床效果。LABA在治療和預防EIB方面也是有效的，但由于LABA單一治療的潛在嚴重不利因素(包括哮喘相關的死亡率、因急性發作需要住院治療、藥物費用和其他各種負擔增加等)，不建議單獨每天應用LABA，可在低劑量ICS不能有效控制哮喘時，與ICS聯合使用[7，25]。

3.1.2 ICS 對于應用SABA治療后仍有癥狀出現或SABA治療效果差的患者，建議每日吸入ICS，不僅有利于控制哮喘癥狀，而且可以改善肺功能，降低運動刺激引起的氣道高反應性，具體治療效果可能需要2～4周才能看到。但ICS治療不能完全阻止每日使用β2受體激動劑產生耐受[7]。有研究對比哮喘和運動性支氣管收縮患者吸入糠酸氟替卡松/維蘭特羅(每日一次)與吸入丙酸氟替卡松(每日兩次)對運動后FEV1的影響，結果顯示在改善運動后FEV1下降幅度方面兩者無顯著性差異，表明兩者在長期預防運動引起支氣管收縮的效果相當，未顯示出吸入性激素聯合長效支氣管擴張劑(ICS/LABA)聯合應用的優勢[26]。

3.1.3 LTRA LTRA對EIB的治療效果可能遜于應用ICS或運動前吸入SABA，但LTRA的藥效持續時間較長(最長可達24 h)，對于全天從事體力活動的患者或運動員可能更為有用，而且具有每天應用不出現耐受性的優勢。對于在運動前吸入SABA后仍有癥狀以及需要每天或更頻繁地吸入SABA的EIB患者，建議每天應用LTRA；且為了達到最大的預防效果，LTRA應在運動前至少2 h服用[7]。STELMACH等[27]觀察80名EIB青少年對兩種不同劑量環索奈德單用(即320 mg/d和160 mg/d)、低劑量環索奈德(160 mg/d)聯合LTRA、低劑量環索奈德(160 mg/d)聯合LABA的療效反應，記錄臨床癥狀、運動努力后FEV1最大下降百分比、呼出氣一氧化氮值以及呼出氣冷凝物中炎性介質情況，結果顯示環索奈德320 mg/d組、環索奈德160 mg/d組和環索奈德160 mg/d聯合LABA組，治療8周后，可減少日間癥狀；環索奈德320 mg/d組、環索奈德160 mg/d聯合LTRA組和環索奈德160 mg/d聯合LABA組，運動努力后FEV1最大下降百分比差異性顯著；在環索奈德160 mg/d的基礎上加入LTRA或LABA后，EIB患者對治療的陽性反應率更高，表明低劑量ICS聯合LTRA或LABA療效可能優于高劑量ICS單獨治療。

3.1.4 其他 肥大細胞穩定劑(色甘酸鈉等)通過阻斷肥大細胞脫顆粒和前列腺素D2等炎性介質釋放，對EIB具有保護作用。對于在運動前吸入SABA后仍有癥狀以及需要每天或更頻繁地吸入SABA的EIB患者，建議在運動前應用肥大細胞穩定劑[7]。抗組胺藥用于治療EIB的研究結果存在差異性[7]：對于在運動前吸入SABA后仍有癥狀以及需要每天或更頻繁地吸入SABA且伴有過敏癥的EIB患者，建議使用抗組胺藥來預防EIB(但僅為弱推薦)；而對非過敏性EIB患者，強烈建議反對應用抗組胺藥。吸入性抗膽堿能藥物對預防或治療EIB的效果也不盡相同，對于在運動前吸入SABA后仍有癥狀以及需要每天或更頻繁地吸入SABA的EIB患者，建議可在運動前應用吸入性抗膽堿能藥物，但僅作為低級別證據的弱推薦[7]。

3.2 非藥物療法 近年來隨著多種治療藥物的不斷更新，使得哮喘的控制水平有了很大的提高，但鑒于哮喘的高發率以及相關的醫療保健費用因素，尋找傳統藥物療法以外的低成本替代治療方案在規范的哮喘管理中同等重要。

3.2.1 物理治療 吸氣肌肉訓練(inspiratory muscle training，IMT)是一種旨在提高膈肌和其他呼吸輔助肌肉的強度和耐力的技術，能夠減輕哮喘患者的呼吸困難，增加吸氣肌力量，提高運動能力，可作為相應的低成本替代治療方案之一[28]。亦有文獻報道包括呼吸運動、體育鍛煉、氣道廓清以及呼吸肌訓練等在內的多種物理治療技術，對哮喘患者減輕癥狀、改善生活質量、改善過度通氣、緩解焦慮和抑郁狀態、降低呼吸頻率、減少對支氣管擴張劑的需求、增強心肺適應性以及增加吸氣肌力量等多方面具有益處[29]。BUSK等[30]報道通過連續7 d使用夜間持續氣道正壓通氣(continueous positive airway pressure，CPAP)出現慢性肺部勞損，可降低臨床穩定的哮喘患者的氣道反應性，但對于是否可以減輕哮喘癥狀和/或治療藥物的應用尚有待進一步研究。DAVID等[31]對68例EIB青少年患者采用雙水平正壓通氣(bi-level positive airway pressure，BIPAP)和CPAP兩種無創正壓通氣模式與呼吸道物理治療，結果表明單純呼吸道物理治療對EIB嚴重程度無改善，而兩種模式的無創正壓通氣均可有效地降低氣道反應性、改善肺部炎癥和緩解EIB嚴重程度，在改善肺部炎癥方面BIPAP優于CPAP。正壓通氣方法治療哮喘有效性的生理基礎[32]是氣道的牽拉作用通過激活抑制性非腎上腺素能非膽堿能神經途徑刺激神經元產生一氧化氮(nitric oxide，NO)，導致機體誘導NO效應的降低，進而打斷氣道內的炎癥循環，產生支氣管擴張和抑制炎癥的效應。增加吸氣壓力可促進氣道的更大牽拉伸展，從而增強神經功能對氣道炎癥反應及平滑肌效應的影響，這一點可以解釋BIPAP治療EIB效果優于CPAP的原因。

3.2.2 長鏈多不飽和脂肪酸(long-chain polyunsaturated fatty acids，LCPUFA) 補充LCPUFA被認為也是EIA的一種可能的替代療法，尤其是n-3長鏈多不飽和脂肪酸(n-3 LCPUFA)具有明顯的抗炎作用，但由于部分前期研究設計存在樣本量小等缺陷，對于補充n-3 LCPUFA是否對改善EIA具有有益作用亦有爭議[33]。BEERMANN等[34]報道包括二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)、二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)、硬脂酸(stearic acid，SDA)和γ-亞麻酸(gamma linolenic acid，GLA)的n-3和n-6 LCPUFA(sc-LCPUFA)的協同組合可重建細胞膜中脂肪酸穩態，修飾類花生酸代謝途徑，在細胞水平控制支氣管肺泡炎癥反應，改善哮喘臨床癥狀。近期針對EIA患者的一項大樣本、雙盲、安慰劑對照研究，評估sc-LCPUFA對運動激發支氣管收縮和氣道炎癥的影響，結果顯示補充sc-LCPUFA對EIA無任何支氣管保護和抗炎作用，同時FEV1和作為炎癥指標的eNO最大下降值也沒有變化[33]。

3.3 其他 Annexin A5與磷脂酰絲氨酸高度特異性結合的特性已被應用于分子探針和藥物載體等的開發，Annexin A5及其相關化合物等可能為EIB的治療提供新的思路與方法[12]。

4 結語

綜上所述，支氣管哮喘的規范化管理與防治需要基于足夠的循證醫學證據，目前對于包括EIA在內的特殊情況哮喘管理的認識還存在不足[2]。EIA整體診治原則同于典型哮喘，不同地區間患病率差異較大，但其具體發病機制尚不十分清楚，尚需進一步針對免疫學機制等深入研究，進而為更好的控制EIA提供理論基礎。