長時血壓變異性對動脈硬化的影響研究

武愛萍 ，馬一涵 ，2，李興雨 ，韓旭 ，2，劉倩 ，2，宋永健，2，李國，吳壽嶺，吳云濤*

血壓變異性代表個體在一定時間內血壓波動的程度，其不依賴于血壓水平而存在。血壓變異性可分為短時血壓變異性與長時血壓變異性，其中短時血壓變異性包括心動周期間變異性、數分鐘間變異性、數小時間變異性，長時血壓變異性包括數日內變異性、數周內變異性、數年內變異性［1］。有研究表明，不論長時或者短時血壓變異性均與心臟左心室肥大［2］、動脈血管重構［3］、腦卒中、心肌梗死［4］乃至高血壓腎損害［5］密切相關。而且ROTHWELL等［6］研究發現長時血壓變異性是獨立于收縮壓的一種心腦血管疾病的預測指標。

發生心腦血管疾病的病理基礎是動脈結構與功能的改變，而動脈硬化是動脈結構改變的代表指標。臂踝脈搏波傳導速度（baPWV）是一種測量相對簡單，且無輻射、無損傷的外周動脈硬化測量指標。有研究表明，baPWV與動脈硬化金標準〔頸動脈-股動脈脈搏波傳導速度（cfPWV）〕具有良好的相關性［7］。同時多項研究表明，脈搏波傳導速度（PWV）是高血壓患者心腦血管疾病發病率和死亡率的獨立預測因子［8-10］，且PWV與收縮壓［11］、脈壓［12］相關。因此為了更好地探究心腦血管疾病的發病機制，有必要厘清長時血壓變異性與動脈硬化之間的關系。

開灤研究（注冊號：ChiCTR-TNC-11001489）是一個始于2006年，每兩年進行一次目前仍正在進行的以功能社區人群為基礎的心血管疾病危險因素調查研究，該研究提供個體重復測量的血壓值和從2010年開始對部分調查對象測量的baPWV值，本文使用這些資料分析長時血壓變異性與動脈硬化之間的適時關聯。

1 對象與方法

1.1 調查對象 選取2006—2007年（簡稱2006年度）在開灤總醫院及下屬10家醫院進行了第一次健康體檢的開灤集團在職及離退休職工。此后每兩年進行一次健康體檢，人體測量指標、實驗室檢測指標均與第一次健康體檢相同。將完成2006、2008、2010年度開灤集團健康體檢者作為本研究的調查對象。納入標準：（1）完成2006、2008、2010年度開灤集團健康體檢者；（2）3次健康體檢血壓測量值均完整者；（3）完成baPWV測量者；（4）同意參加本研究并簽署知情同意書者。排除標準：踝肱指數（ABI）＜0.91者。本研究遵照赫爾辛基宣言，并通過開灤總醫院倫理委員會批準。

1.2 資料收集

1.2.1 人體測量學指標 身高精確到0.1 cm，體質量精確到0.1 kg。體質指數（BMI）＝體質量（kg）/身高（m）2。心率：選取心電圖-Ⅱ導聯描記5個連續QRS波群，計算心率（HR）。實驗室檢測指標：受檢者空腹8 h后，于體檢當日晨起抽取肘靜脈血5 ml用于檢測：低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、空腹血糖（FBG）等。以上分析均采用日立自動化分析儀（7600Auto Matic Analyzer）。

1.2.2 血壓測量 受檢者于體檢當日上午7：00～9：00進行血壓測量，測量前30 min內禁止吸煙或飲茶、咖啡，背靠靜坐15 min。由統一培訓合格的醫務人員采用經校正的臺式水銀血壓計測量右側肱動脈血壓，收縮壓讀數取柯氏音第1音，舒張壓讀數取柯氏音第5音。連續測量3次，每次測量間隔1～2 min，取平均值作為測量結果。以2006、2008、2010年度體檢血壓測量值計算長時血壓變異性〔收縮壓標準差（SBP_SD），SBP_SD=（SBP06為2006年度收縮壓，SBP08為2008年度收縮壓，SBP10為2010年度收縮壓，SBP均值為3次SBP的均值）〕，并根據其SBP_SD情況分為第一分位組（7 188例）、第二分位組（7 102例）、第三分位組（7 130例）。

1.2.3 baPWV測量 使用歐姆龍健康醫療（中國）有限公司生產的BP-203RPEⅢ網絡化動脈硬化檢測裝置采集baPWV數值。檢查室室溫保持在22～25 ℃，測量前囑調查對象不吸煙，休息時間＞5 min。檢測時調查對象保持安靜平臥，上臂袖帶氣囊標志對準肱動脈，下肢袖帶氣囊標志位于下肢內側，對每位調查對象重復測量兩次，取第2次數據為最后結果，同時測得ABI。本研究取左、右兩側baPWV中的較大值進行分析，本研究將baPWV≥1 400 cm/s作為動脈硬化診斷標準。

1.3 相關定義 高血壓［13］：收縮壓≥ 140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和 /或舒張壓≥ 90 mm Hg 或雖然收縮壓 ＜140 mm Hg和 /或舒張壓 ＜90 mm Hg但使用抗高血壓藥物或有高血壓史。糖尿病［14］：FBG≥7.0 mmol/L和/或雖然FBG＜7.0 mmol/L但使用降糖藥或有糖尿病史。吸煙定義為近1年平均每天至少吸1支煙，持續至少1年以上；飲酒定義為近1年平均每天飲白酒（酒精含量50%以上）≥100 ml，持續至少1年以上；體育鍛煉定義為鍛煉次數≥3次／周，持續時間≥30 min/次。

1.4 統計學方法 健康查體數據均由各醫院經統一培訓的專人錄入，通過網絡上傳至開灤總醫院計算機室服務器，形成Oracle 10.2數據庫，采用SAS 9.4統計學軟件進行分析。計量資料以（±s）表示，組間比較采用方差分析；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；采用多元線性回歸分析長時血壓變異性與baPWV之間的線性關系，通過多因素Logistic回歸分析長時血壓變異性對動脈硬化的影響。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同長時血壓變異性組一般情況比較 完成了2006、2008、2010年度開灤集團健康體檢且血壓資料均完整者56 039例，其中完成了baPWV測量者22 488例，排除 ABI＜0.91者 1 068例，最終納入統計分析為21 420例。在21 420例調查對象中，男15 085例（70.42%）、 女 6 335例（29.58%）； 年 齡 93～22歲，平均年齡（49.0±11.6）歲。不同長時血壓變異性組性別、年齡、SBP_SD、baPWV、BMI、HR、SBP06、SBP08、SBP10、FBG、LDL、動脈硬化檢出率、飲酒、高血壓、糖尿病、服降壓藥情況比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；其中第二分位組調查對象年齡、SBP_SD、baPWV、BMI、SBP06、SBP08、SBP10、FBG、LDL水平高于第一分位組，第三分位組調查對象年齡、SBP_SD、baPWV、BMI、HR、SBP06、SBP08、SBP10、FBG、LDL水平高于第一分位組和第二分位組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。不同長時血壓變異性HDL、吸煙、體育鍛煉情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 SBP_SD與baPWV多元線性回歸分析 以SBP_SD（賦值：連續變量）為自變量，baPWV（賦值：連續變量）為因變量進行多元線性回歸分析，在校正了年齡、性別、HR、BMI、FBG、HDL、LDL、SBP10、服降壓藥、吸煙、飲酒、體育鍛煉后發現：SBP_SD是baPWV的影響因素（P＜0.05，見表2）。

2.3 SBP_SD對動脈硬化影響的多因素Logistic回歸分析 以是否存在動脈硬化（0=否，1=是）為因變量，以不同SBP_SD組（賦值：1=第一分位組，2=第二分位組，3=第三分位組）為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，在校正了年齡、性別、HR、BMI、FBG、HDL、LDL、SBP10、服降壓藥、吸煙、飲酒、體育鍛煉等因素后發現，SBP_SD是發生動脈硬化的影響因素（P＜0.05，見表3）。

表1 不同長時血壓變異性組一般情況比較（±s）Table 1 Comparison of general situation of the participants by long-term blood pressure variability

表1 不同長時血壓變異性組一般情況比較（±s）Table 1 Comparison of general situation of the participants by long-term blood pressure variability

注：SBP_SD=收縮壓標準差，baPWV=臂踝脈搏波傳導速度，BMI=體質指數，HR=心率，SBP06=2006年度收縮壓，SBP08=2008年度收縮壓，SBP10=2010年度收縮壓，FBG=空腹血糖，HDL=高密度脂蛋白，LDL=低密度脂蛋白；與第一分位組比較，aP＜0.05；與第二分位組比較，bP＜0.05；c為F 值

變量 總人群（n=21 420）第一分位組（n=7 188）第二分位組（n=7 102）第三分位組（n=7 130） χ2（F）值 P值男性〔n（%）〕 15 085（70.42） 4 999（69.55） 4 912（69.16） 5 174（72.57） 23.79 ＜0.001年齡（歲） 49.0±11.6 47.2±11.2 48.2±11.3a 51.6±11.8ab 291.99c ＜0.001 SBP_SD（mm Hg） 10±6 4±2 9±2a 17±6ab 20 294.50c ＜0.001 baPWV（cm/s） 1 596±371 1 531±335 1 572±359a 1 686±399ab 347.75c ＜0.001 BMI（kg/m2） 25±3 25±3 25±3a 25±3b 35.62c ＜0.001 HR（次/min） 73±10 73±10 73±10 74±11ab 15.54c ＜0.001 SBP06（mmol/L） 126±19 123±15 124±17a 130±23ab 325.21c ＜0.001 SBP08（mmol/L） 127±19 123±15 125±17a 133±23ab 676.57c ＜0.001 SBP10（mmol/L） 128±19 123±15 126±17a 136±21ab 951.50c ＜0.001 FBG（mmol/L） 5.66±1.87 5.53±1.57 5.64±1.72a 5.82±2.23ab 41.64c ＜0.001 HDL（mmol/L） 1.59±0.58 1.59±0.46 1.59±0.55 1.58±0.70 0.82c 0.440 LDL（mmol/L） 2.60±0.80 2.55±0.76 2.59±0.75a 2.67±0.87ab 42.09c ＜0.001動脈硬化〔n（%）〕 14 195（66.27） 4 301（59.84） 4 497（63.32） 5 397（75.69） 444.07 ＜0.001吸煙〔n（%）〕 8 472（39.66） 2 845（39.68） 2 773（39.16） 2 854（40.13） 1.39 0.498飲酒〔n（%）〕 8 461（39.62） 2 928（40.85） 2 780（39.28） 2 753（38.72） 7.31 0.026體育鍛煉〔n（%）〕 12 991（60.82） 4 298（59.97） 4 295（60.66） 4 398（61.84） 5.36 0.068高血壓〔n（%）〕 9 436（44.05） 2 360（32.83） 2 823（39.75） 4 253（59.65） 1 124.25 ＜0.001糖尿病〔n（%）〕 2 438（11.38） 661（9.20） 761（10.72） 1 016（14.25） 95.32 ＜0.001服降壓藥〔n（%）〕 3 587（16.90） 820（11.50） 1 032（14.66） 1 735（24.60） 471.25 ＜0.001

表2 長時血壓變異性與baPWV的多元線性回歸分析Table 2 Multiple linear regression analysis of long-term blood pressure variability and baPWV

表3 不同血壓變異性對動脈硬化影響的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of the influence of blood pressure variability on atherosclerosis

2.4 分層分析 在非高血壓人群及高血壓人群中重復上述2.2與2.3中的統計分析發現，SBP_SD是非高血壓人群及高血壓人群中baPWV的影響因素（P＜0.05，見表4），SBP_SD是發生動脈硬化的影響因素（P＜0.05，見表5）。

3 討論

本研究通過多元線性回歸分析發現baPWV與長時血壓變異性呈正相關，在調整了年齡、性別、BMI、HR、FBG、HDL、LDL、SBP10、吸煙、飲酒、體育鍛煉后發現 SBP_SD 每增加 1 mm Hg，baPWV 增加 1.2 cm/s。說明長時血壓變異性增大，即血壓水平波動增加會促使動脈硬化水平增加，與一些國外研究結果一致［12，15-16］。SCHILLAIC 等［15］在對 949 例沒有接受治療的高血壓患者分析時發現24 h收縮壓變異性每增加1 mm Hg，baPWV 增加 16 cm/s。同樣，ICHIHARA 等［12］在203例門診就診的高血壓患者中發現24 h平均血壓水平和平均血壓變異性均與baPWV獨立相關。OZAWA等［16］在對111例高血壓患者的研究中發現，高血壓患者夜間血壓變異性與cfPWV呈正相關。研究SBP_SD三分位組對發生動脈硬化的影響，在校正了相關混雜因素后，相對于第一分位組來說，SBP_SD第三分位組發生動脈硬化的風險升高0.14倍。說明血壓波動水平較大的患者與血壓水平相對平穩的患者相比，更容易發生動脈硬化，并增加心腦血管疾病的發病風險。WEI等［17］在256例沒有接受治療的高血壓患者中發現隨著SBP_SD增加，動脈硬化以及左心室肥厚等亞臨床靶器官損傷增加，本研究結果與之一致。

表4 不同人群長時血壓變異性與baPWV多元線性回歸分析Table 4 Multiple linear regression analysis of long-term blood pressure variability and baPWV in hypertensive and non-hypertensive participants

表5 不同人群長時血壓變異性對動脈硬化影響的多因素Logistic回歸分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of the influence of longterm blood pressure variability on atherosclerosis in hypertensive and nonhypertensive participants

同時本研究在高血壓人群與非高血壓人群中分別探究了SBP_SD與動脈硬化的關系，在非高血壓人群中，SBP_SD第三分位組與第一分位組相比發生動脈硬化的風險增加0.18倍，而在高血壓人群中僅增加0.08倍。說明不僅要關注高血壓患者的血壓波動程度，更要關注一般健康人群的血壓波動程度，從而延緩動脈硬化發展進程，降低心腦血管疾病的發生率。

綜上所述，長時血壓變異性增加會導致動脈硬化水平的增高。為了降低心腦血管疾病的發生風險，增加人群壽命，應降低血壓變異性，避免血壓過大波動，尤其高血壓患者不僅要通過使用降壓藥物以及健康的生活方式等使血壓達標，更要控制血壓穩定在達標水平。故通過對健康教育等手段，使大眾穩定血壓水平，可以降低動脈硬化發生率，從而減少心腦血管疾病的發生，減輕國家與個人的經濟負擔。

本研究結果符合應力疲勞損傷理論［18-19］，長時血壓變異性增加代表血壓波動增加，而較高的動脈壁應力波動造成動脈管壁彈性蛋白成分含量下降，纖維蛋白含量增加，從而導致動脈硬化的發生。從生理學角度來看，血壓對血管壁可產生剪切力，且當血壓發生變化，血壓變異性增大時，波動的剪切力對血管壁產生更大的壓力，這樣血管壁彈力層受到損傷，血管壁彈力蛋白斷裂，加速了動脈硬化的發生與發展。同時動物實驗表明，在破壞大鼠血管壁壓力感受器后，造成血壓變異性增加后，檢測動脈硬化水平發現動脈硬化發生率增加［20-22］，本研究結果與之相一致。

本研究局限性：使用的baPWV代表動脈硬化水平，而測量動脈硬化的金標準是cfPWV，而相關研究已證實baPWV與cfPWV具有良好的相關性［23］，而baPWV因其操作簡便和無創性，應用更加廣泛。本研究人群為開灤集團離退休職工，是功能社區人群，外推性不強，但本研究依然驗證了國外研究的結果，故本研究代表性尚可。

綜上所述，SBP_SD可能導致動脈硬化的發生，是動脈硬化的危險因素。

作者貢獻:武愛萍、馬一涵負責文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，數據收集、整理，統計學處理，結果的分析與解釋，撰寫論文，論文的修訂，負責文章的質量控制及審校；李興雨負責撰寫論文，負責論文的修訂；韓旭、劉倩負責數據收集、整理；宋永健負責統計學處理，結果的分析與解釋；李國負責文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析；吳壽嶺負責文章的構思與設計，文章的質量控制及審校；吳云濤負責對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。