微小病變性腎病合并2型糖尿病患者的臨床病理特點(diǎn)及預(yù)后分析

姚星辰 ，翟亞玲 ，高靜歌 ，陳雅卓 ，王新念 ，盧珊 ，趙占正 *

微小病變腎病（MCD）是特發(fā)性腎病綜合征（NS）的主要原因，其特征為大量蛋白尿，低白蛋白血癥，發(fā)病年齡廣泛，并以青少年為主［1］。MCD的病理特征是在光鏡下腎小球基本正常，免疫熒光檢測多為陰性，而電鏡下腎小球臟層上皮細(xì)胞足突彌漫融合［2］。MCD具有較高的緩解率，但是易復(fù)發(fā)，且可能合并危及生命的并發(fā)癥，如血栓、急性腎衰竭（AKI）、感染。隨著生活水平的提高以及人類生活環(huán)境的改變，2型糖尿病（T2DM）的發(fā)病率不斷上升［3］，成為導(dǎo)致慢性腎臟病（CKD）和終末期腎病的主要原因之一［4］。T2DM的發(fā)病年齡呈年輕化趨勢［5］，臨床上同時(shí)出現(xiàn)MCD合并T2DM的情況并不罕見，但關(guān)于MCD合并T2DM與單純MCD患者的差異報(bào)道較少。國外僅見少量關(guān)于MCD合并T2DM的個(gè)案報(bào)道［6-7］，在研究T2DM合并非糖尿病腎病（DN）的文章中，MCD合并T2DM曾被提及［8-9］，但均未對(duì)MCD合并T2DM的臨床病理特點(diǎn)以及預(yù)后情況進(jìn)行深入探討。本文旨在分析MCD合并T2DM患者臨床病理特點(diǎn)及其預(yù)后，為今后臨床上對(duì)MCD合并T2DM的診斷、治療以及預(yù)后情況的預(yù)測提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2017年6月1日—2018年6月1日在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科就診并且腎穿刺活檢確診為MCD合并T2DM患者20例（MCD合并T2DM組），單純MCD患者306例，為達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)的把握度，利用SPSS 22.0軟件從306例MCD患者中隨機(jī)篩選出100例，作為單純MCD組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）腎組織病理檢查確診為原發(fā)性MCD；（2）T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2017年美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）診療標(biāo)準(zhǔn)［10］；（3）未使用激素和免疫抑制劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腎穿刺活檢顯示DN；（2）除外其他非MCD的腎小球疾病；（3）繼發(fā)性MCD［11］，如過敏、非甾體抗炎藥、腫瘤以及病毒引起的感染所導(dǎo)致的繼發(fā)性MCD；（4）腎活檢標(biāo)本的腎小球數(shù)＜10個(gè)；（5）臨床資料不完整。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 收集患者人口學(xué)資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，主要包括性別、年齡、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、合并高血壓、血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、尿酸（UA）、清蛋白（ALB）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、24 h尿蛋白量、C3、C4、IgG、IgM、IgA，以及并發(fā)癥〔如感染（包括上呼吸道感染、肺部感染、胃腸道感染、菌血癥等）、AKI、靜脈血栓等〕。

1.2.2 腎組織病理檢查 醫(yī)院病理系統(tǒng)中查閱病理報(bào)告收集患者的腎組織病理檢查結(jié)果，主要包括免疫熒光IgG（0代表-，-/+；1代表+～++）、IgM（0代表-，-/+；1代表+～++）、IgA（0代表-，-/+；1代表+～++）、C3（0代表-，-/+；1代表+～++）、C4（0代表-，-/+；1代表+～++）、血管損傷程度（0表示單純血管壁增厚；1表示除血管壁增厚，還合并其他病變，如纖維素樣壞死，玻璃樣變等）、腎小管萎縮程度（0代表無萎縮，1代表＜25%腎小管萎縮，2代表25%～50%腎小管萎縮，3代表＞50%腎小管萎縮）、腎間質(zhì)纖維化（0代表無纖維化，1代表有纖維化）、腎間質(zhì)炎癥（0代表無炎癥，1代表有炎癥）、球形硬化小球占比。

1.3 預(yù)后及判斷指標(biāo) 從患者首次腎穿刺活檢開始隨訪，到出現(xiàn)復(fù)發(fā)或2019年6月隨訪結(jié)束。2012年全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）指南中，完全緩解（CR）定義是蛋白尿減少到＜0.3 g/d，尿蛋白肌酐比值＜0.3 g/gcr和/或尿蛋白試紙陰性。復(fù)發(fā)定義為在尿蛋白增加至0.3 g/d、尿蛋白肌酐比值0.3 g/gcr和/或尿蛋白試紙1+，并加強(qiáng)免疫抑制治療［11］。無復(fù)發(fā)生存期（RFS）的定義是從完全緩解到復(fù)發(fā)的時(shí)間。2012年KDIGO指南中關(guān)于AKI的定義：48 h內(nèi)Cr升高超過26.5 μmol/L，或確認(rèn)/推測7 d內(nèi)Cr升高至基線的1.5倍，或持續(xù) 6 h 尿量 ＜0.5 ml·kg-1·h-1［12］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，Graphpad Prism 8.0軟件進(jìn)行圖表繪制。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法；采用單因素Logistic回歸分析及多因素Logistic回歸分析探討MCD合并T2DM的影響因素；采用Log-rank檢驗(yàn)比較MCD及MCD合并T2DM的累積CR率和累積無復(fù)發(fā)生存率。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本文創(chuàng)新點(diǎn)：

隨著2型糖尿病（T2DM）年輕化趨勢，微小病變腎病（MCD）合并T2DM在臨床上已不罕見，但其臨床病理特點(diǎn)及預(yù)后情況仍不清楚。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MCD合并T2DM患者的臨床表現(xiàn)與單純MCD患者相比輕，但病理表現(xiàn)卻較重，提示臨床醫(yī)生在今后的工作中應(yīng)注意腎穿刺活檢的重要性，避免通過臨床檢驗(yàn)結(jié)果輕易判斷患者的疾病狀態(tài)，從而引起誤診誤治。其次，研究發(fā)現(xiàn)腎間質(zhì)纖維化程度重、血管損傷程度重、高IgG水平是MCD合并T2DM的危險(xiǎn)因素。并且MCD合并T2DM的預(yù)后較差，應(yīng)該及早診斷及早治療。

2 結(jié)果

2.1 兩組間臨床資料比較 MCD合并T2DM組患者年齡、SBP、合并高血壓所占比例、血糖、HbA1c、ALB、IgG水平高于單純MCD組，男性所占比例、TC、HDL、LDL、ESR、24 h尿蛋白量低于單純MCD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組間DBP、BUN、Cr、UA、TG、CRP、C3、C4、IgM、IgA、感染發(fā)生率、AKI發(fā)生率、靜脈血栓發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。MCD合并T2DM組中有2例（10%）發(fā)生感染，包括1例上呼吸道感染，1例肺部感染，單純MCD組有26例（26%）發(fā)生感染，包括18例肺部感染、7例胃腸道感染、1例上呼吸道感染。兩組患者感染發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.391）。

2.2 病理資料比較 兩組間IgG陽性、IgM陽性、IgA陽性、C3陽性、C4陽性所占比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組間血管損傷程度、腎小管萎縮程度、腎間質(zhì)纖維化、腎間質(zhì)炎癥、球形硬化小球所占比例比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 MCD合并T2DM影響因素分析 以MCD合并T2DM（賦值：0=單純MCD，1=MCD合并T2DM）為因變量，以性別（賦值：1=男，2=女）、年齡（賦值：連續(xù)變量）、高血壓（賦值：0=無，1=有）、HbA1c（賦值：連續(xù)變量）、Cr（賦值：連續(xù)變量）、UA（賦值：連續(xù)變量）、ALB（賦值：連續(xù)變量）、TC（賦值：連續(xù)變量）、ESR（賦值：連續(xù)變量）、CRP（賦值：連續(xù)變量）、24 h尿蛋白量（賦值：連續(xù)變量）、C3（賦值：連續(xù)變量）、C4（賦值：連續(xù)變量）、IgG（賦值：連續(xù)變量）、IgM（賦值：連續(xù)變量）、IgA（賦值：連續(xù)變量）、AKI（賦值：0=無，1=有）、感染（賦值：0=無，1=有）、靜脈血栓（賦值：0=無，1=有）、腎小管萎縮程度（賦值：按實(shí)際情況輸入）、腎間質(zhì)纖維化（賦值：按實(shí)際情況輸入）、腎間質(zhì)炎癥（賦值：按實(shí)際情況輸入）、球形硬化小球占比（賦值：連續(xù)變量）、血管損傷程度（賦值：按實(shí)際情況輸入）為自變量進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，而SBP、DBP、血糖、BUN、TG、HDL、LDL等指標(biāo)由于與已納入指標(biāo)有較強(qiáng)的臨床相關(guān)性，且與已納入指標(biāo)相比臨床意義較小，可能會(huì)造成多重共線性，影響進(jìn)一步的多因素回歸分析，所以未納入。結(jié)果顯示，性別、年齡、高血壓、HbA1c、ALB、TC、ESR、24 h尿蛋白量、IgG、球形硬化小球所占比例、血管損傷程度、腎小管萎縮程度、腎間質(zhì)纖維化、腎間質(zhì)炎癥是MCD合并T2DM的影響因素（P＜0.05，見表3）。由于HbA1c和球形硬化所占比例的置信區(qū)間過大，影響OR值的精確度，予以剔除，將剩下的因素再納入多因素Logistic回歸分析（賦值情況同單因素Logistic回歸分析），結(jié)果顯示，IgG水平、血管損傷程度、腎間質(zhì)纖維化是MCD合并T2DM的影響因素（P＜0.05，見表4）。

表1 單純MCD組與MCD合并T2DM組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of baseline clinical data between two groups

表2 單純MCD與MCD合并T2DM組患者腎組織病理資料的比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of pathological data withrenal tissue between two groups

2.4 預(yù)后情況 120例患者中116例進(jìn)入隨訪，MCD合并T2DM組20例，單純MCD組96例。中位隨訪時(shí)間為15（7，23）個(gè)月，單純MCD組的中位隨訪時(shí)間為16（10，23）個(gè)月，MCD合并T2DM組為10（3，25）個(gè)月，兩組隨訪時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=789.500，P=0.212）。MCD合并T2DM組共有9例達(dá)到CR，達(dá)到CR的時(shí)間為1～7個(gè)月，平均（2.8±3.3）個(gè)月；單純MCD組共有76例達(dá)到CR，達(dá)到CR的時(shí)間為1～11個(gè)月，平均（2.6±2.8）個(gè)月。在CR患者中，MCD合并T2DM組有7例復(fù)發(fā)，RFS為3～23個(gè)月，平均（10.5±7.6）個(gè)月；單純MCD組有36例復(fù)發(fā)，從CR到復(fù)發(fā)的時(shí)間為1～39個(gè)月，平均（12.1±8.0）個(gè)月。Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，MCD合并T2DM組的累計(jì)CR率低于單純MCD組（P=0.027，見圖1）。兩組的累積無復(fù)發(fā)生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.318，見圖2）。

表3 MCD合并T2DM影響因素的單因素Logistic回歸分析Table 3 Univariate Logistic regression of the possible risk factors for MCD with T2DM

3 討論

在成人群體中，MCD為繼膜性腎病和局灶節(jié)段性腎小球硬化之后第3個(gè)導(dǎo)致特發(fā)性NS的重要原因，在＞1歲的兒童群體中，MCD是常見的NS，占比高達(dá)70%～90%。臨床上，MCD合并T2DM的發(fā)病已不罕見，本研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單純MCD組相比，MCD合并T2DM組的臨床癥狀較輕，但病理表現(xiàn)相對(duì)較重；女性、高齡、高齡、合并高血壓、血管損傷程度重、高IgG是MCD合并T2DM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；預(yù)后分析顯示，MCD合并T2DM組的CR率低。

表4 MCD合并T2DM影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate logistic regression of the possible risk factors for MCD with DM

圖1 MCD合并T2DM患者及MCD患者的累計(jì)CR率比較Figure 1 Cumulative complete remission rate in two groups

圖2 MCD合并T2DM患者及MCD患者的累計(jì)無復(fù)發(fā)生存率比較Figure 2 Recurrence-free survival rate in two groups

在以往的研究中，年齡增長、高血壓、高血脂、家族史、肥胖、飲酒是T2DM的危險(xiǎn)因素［5，13］。本研究結(jié)果顯示，與單純MCD組相比，MCD合并T2DM組的患者年齡大、合并高血壓所占比例高，與上述研究結(jié)果一致。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2016年T2DM國家概況報(bào)道，在中國，T2DM的男性患病率為10.5%，女性為8.3%。但河南省T2DM流行病學(xué)研究顯示，男性和女性T2DM患病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，＞35歲男性T2DM患病率高于女性，而65～74歲男性T2DM患病率低于女性［14］。本研究中，MCD合并T2DM的患者中女性較多，結(jié)合上述河南省T2DM流行病學(xué)分析，考慮可能由于MCD合并T2DM組的年齡較大，中位年齡為51（45，57）歲，處于女性的圍絕經(jīng)期，體內(nèi)雌激素水平下降，引起一系列內(nèi)分泌改變，易引起血糖升高。與單純MCD組相比，MCD合并T2DM組的ALB、IgG水平較高，TC、ESR、24 h尿蛋白量均較低。似乎與單純MCD患者相比，MCD合并T2DM患者的臨床癥狀較輕，可能由于T2DM患者常規(guī)檢查腎功能，一旦發(fā)現(xiàn)蛋白尿、血尿，及時(shí)行腎穿刺活檢明確病理類型，使得T2DM患者腎臟受累在病情較輕時(shí)被及時(shí)發(fā)現(xiàn)。

NS主要的并發(fā)癥包括感染、靜脈血栓、AKI等。并發(fā)癥不但會(huì)影響MCD合并T2DM的治療效果，還會(huì)影響其預(yù)后，加重復(fù)發(fā)［15］，因此，在MCD合并T2DM的治療中，防治并發(fā)癥非常關(guān)鍵。其中感染是MCD最主要的并發(fā)癥，導(dǎo)致感染發(fā)生的原因包括明顯的IgG下降、免疫功能下降［16］、皮下積液［17］及激素的使用。AKI好發(fā)于MCD患者［18］，在成年人中多見，通常是由一些伴隨因素如膿毒血癥、腹瀉、利尿劑等造成的［19］。本研究結(jié)果顯示，MCD合并T2DM組的感染、AKI、靜脈血栓的發(fā)生率與單純MCD組比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與相關(guān)研究結(jié)果［20-21］不一致。T2DM又被視為一種內(nèi)皮細(xì)胞疾病。血糖持續(xù)高水平會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而導(dǎo)致血管損傷［22-23］。并且LEE等［23］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，是引起腎小球系膜細(xì)胞病變及腎小球硬化的始動(dòng)因素。導(dǎo)致T2DM血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的因素包括高血糖、血脂異常、氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎性因子及血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）活化等。在本研究中，與單純MCD組相比，MCD合并T2DM組的血管損傷程度較重，考慮是因?yàn)檠撬缴邔?dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷加重。T2DM會(huì)導(dǎo)致腎小球硬化，機(jī)制包括轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）在系膜細(xì)胞中表達(dá)增強(qiáng)、P21和P27在系膜細(xì)胞中表達(dá)增多、高糖狀態(tài)引起足突融合和足細(xì)胞凋亡、血管緊張素調(diào)節(jié)一系列因子導(dǎo)致系膜基質(zhì)合成、GBM增厚以及足細(xì)胞凋亡及脫落、高糖狀態(tài)下，活性氧簇（ROS）產(chǎn)物表達(dá)增多，破壞足細(xì)胞結(jié)構(gòu)等［24］。本研究中，MCD合并T2DM組的腎小球球形硬化所占比例高于單純MCD組，考慮與上述原因相關(guān)。與此同時(shí)，MCD合并T2DM組的血管損傷、腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化以及腎間質(zhì)炎癥均較重。由此可見，與單純MCD組相比，MCD合并T2DM的臨床表現(xiàn)較輕微，但病理表現(xiàn)卻相對(duì)較重。

本研究結(jié)果顯示，MCD合并T2DM組的CR率明顯低于單純MCD組，可能與其病理表現(xiàn)較重有關(guān)。HARRIS等［25］在關(guān)于DN的研究中指出，球性硬化是影響腎臟預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)于腎間質(zhì)纖維化及腎小管萎縮，也有研究證明，其與腎功能下降有關(guān)，可能是腎臟預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素［26-27］。雖然這些研究都是關(guān)于DN的，但是也可以說明高糖對(duì)腎臟病理結(jié)構(gòu)的影響以及這些病理結(jié)構(gòu)對(duì)腎臟預(yù)后的影響。在研究進(jìn)行的時(shí)間段內(nèi)，僅有2位MCD合并T2DM的患者，一位為63歲男性，NS合并AKI，給予激素治療1個(gè)月后CR，但5個(gè)月后再發(fā)，使用激素聯(lián)合他克莫司治療效果較差，改為激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺達(dá)到CR。另一位患者為51歲女性，NS合并AKI和胰腺炎，給予甲潑尼龍20 mg/次，2次/d，共6 d，后改為15 mg/次，3次/d，1個(gè)月后復(fù)查，24 h尿蛋白量為0.97 g，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療至今，回訪已CR。由于MCD合并T2DM患者樣本量少，無法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，故未納入本研究，僅在此做補(bǔ)充說明。MCD合并T2DM的臨床癥狀較輕，但其預(yù)后不佳，提示臨床醫(yī)生對(duì)于合并T2DM的MCD患者，需及時(shí)進(jìn)行早期治療。

本研究存在一定的局限性：（1）本研究是單中心研究；（2）由于MCD與T2DM發(fā)病年齡的不重疊，且本研究樣本量偏少，仍需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，MCD合并T2DM患者的臨床表現(xiàn)較單純MCD患者輕，但病理表現(xiàn)卻較重，提示臨床醫(yī)師腎穿刺活檢的重要性。腎間質(zhì)纖維化、血管損傷程度重、高IgG是MCD合并T2DM的危險(xiǎn)因素。MCD合并T2DM的預(yù)后較差。盡管有局限性，但這項(xiàng)回顧性研究可能對(duì)臨床工作提供一些幫助。

作者貢獻(xiàn):姚星辰、翟亞玲進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；姚星辰進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析、數(shù)據(jù)收集與整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，撰寫論文；高靜歌、陳雅卓進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋；王新念、盧珊進(jìn)行論文的修訂；趙占正負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；姚星辰、翟亞玲對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。