多原發肺癌的診療研究進展

吳天宇，楚師成，宋云浩，張邵丞 綜述 高學軍 審校

濱州醫學院煙臺附屬醫院胸外科，山東 煙臺 264100

研究表明，肺癌有著惡性腫瘤中最高的發病率及死亡率[1]。多原發肺癌(multiple primary lung cancer，MPLC)是指兩個或多個原發性肺癌出現在肺的不同部位，且各個癌灶并非肺內轉移癌。MARTINI 等[2]在1975 年根據首次將其分為同時性MPLC (sMPLC)及異時性MPLC (mMPLC)。近年來，隨著肺癌檢查手段的不斷增強，肺癌高危患者的篩查逐漸增多，MPLC的檢出率也逐漸升高，雖然臨床上處理MPLC的能力也相應的得到了提高，但臨床上關于MPLC的診斷與治療并無統一的標準，也存在著許多爭議，所以探討目前MPLC的診療研究進展具有重要的臨床價值。

1 MPLC的流行病學

有研究表明，患者在診斷出原發肺癌之后，患繼發性肺癌的風險有所增加。 在非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)患者中發生另一種肺癌的風險估計為每年1%～2%，而成功治愈的小細胞肺癌(SCLC)患者發生另一種肺癌的風險據報道為每年2%～14%[3-4]。在接受過肺癌初次手術切除的患者中，發生MPLC 的風險為1%～16%。雖然看起來風險不是很高，但這些數據都是在以下事實的基礎上計算的：大多數被診斷為原發性肺癌的患者在發展成另一種癌癥之前就已經死亡了。所以，當只考慮那些在最初的肺癌診斷后存活超過3 年的患者時，可以觀察到他們當中有10%～25%的人會發展成另一種肺癌[5]。國內外在MPLC的發病率的報道上存在較大的不同，國外的發病率為4%～7%[6]，國內報道的發病率比國外低不少，為0.3%～1.2%[7]，這可能與國內外對于MPLC的認識不同以及MPLC容易被誤診為肺癌肺內轉移或復發肺癌有一定的關系，另外，國內外對于尸檢的接受程度不一樣，這也可能是國內發病率較低的原因之一。據PRAVOSUD 等[8]報道，MPLC 在男性中的發病率比女性的發病率要高，這可能男性吸煙比例更高有關。

目前MPLC 病因尚不明確，可能與以下幾個因素有一定的關系：①環境因素：例如吸煙、花粉、灰塵等都與肺癌的發生有關，尤其是以吸煙的危害最大。在絕大多數情況下(85%～90%)，肺癌與吸煙相關，這其中包括從不吸煙卻被動吸煙的人[9]。此外，在很大比例的情況下，肺癌是在曾經吸煙者身上確診的，因為發生肺癌的風險在戒煙多年后仍在繼續增加[10]。②心理因素：隨著社會的發展，心理疾病也逐漸被人重視起來，其會導致人體的免疫力下降，特別是對于那些肺癌的確診患者，可能會使他們產生恐懼、抑郁等不良情緒，這會增加MPLC 的發病率。③社會因素：國人的平均壽命隨著我國醫療水平的發展有了明顯的延長，所以癌癥的發病率也越來越高；肺癌患者的隨訪意識不斷增強，臨床治療肺癌的水平也不斷增高，這就導致肺癌患者的生存時間延長，從而導致了MPLC的發生。④遺傳因素；具有惡性腫瘤家族史的肺癌患者發生MPLC 的概率要高于無腫瘤家族史患者。⑤醫源性因素：在第一原發肺癌的治療過程中，有一部分患者要經歷放療或者化療，使得腫瘤患者的免疫力進一步降低，而放射線及細胞毒藥物本身就具有一定的致癌性，這就導致其患第二原發肺癌的幾率會有所增大[11]。雖然MPLC 沒有明確的病因，但了解其相關的影響因素也會為臨床的診療提供相應的幫助。

2 MPLC 的診斷標準

MARTINI 和MELAMED 早在1975 年就提出了MPLC的診斷標準：Martini—Melamed標準[2]。其要點如下：(1)sMPLC 的診斷標準是：①不同的病灶相互孤立且相距一定的距離；②不同的病灶組織學類型不同；③若組織學的類型相同時，則不同病灶應在不同的解剖區域中，最低標準是位于不同的肺段，且相同的淋巴引流部位沒有轉移病灶，診斷時無肺外轉移；④不同病灶發現的間隔時間應該小于6個月。(2) mMPLC：①組織學類型不同；②若不同病灶的組織學類型相同時，則無瘤時間間隔至少2 年，或不同的病灶起源于不同的原位癌，或第二原發肺癌在不同肺葉或不同側肺時，相同的淋巴引流部位沒有轉移病灶，診斷時無肺外轉移。總的來說，病灶的位置、病理類型以及共同淋巴通道均屬于多原發肺癌的診斷重點，而且該標準簡便，可操作性強，所以在臨床上曾得到了廣泛的運用。隨后ANTAKLI 等[12]次加入了DNA 檢測，但受限于當時的醫療水平，沒有得到廣泛的運用。時間來到21世紀，美國胸科醫師協會對MPLC的診斷標準進行了多次修訂，在2003年將mMPLC診斷標準中的兩次腫瘤間隔時間延長至4 年[13]，2007 年的診斷要點沒有明顯區別[14]，2013 年ACCP 指南在之前的基礎上體提出可以利用肺腺癌組織學亞型幫助診斷[15]。但有研究表明，以上幾種診斷標準的結果并沒有明顯差異[16]。目前臨床上運用的指南種類也是比較復雜，但總體上是以2013年的ACCP指南為標準。

然而，ACCP 指南也建議：雖然現在存在著許多MPLC的診斷標準，但均只能作為診斷MPLC的參考，需要綜合考慮臨床表現及影像學特征才能更好地對MPLC 和肺內轉移癌展開鑒別。也就是說，現在MPLC 的診斷并沒有統一的金標準，MPLC 需要多學科醫師共同參與、綜合診斷，如果條件許可的話，術前通過纖維支氣管鏡或者肺穿刺進行病灶活檢可提高MPLC的診斷率。

3 MPLC的鑒別診斷

以往的報道顯示，sMPLC患者的5年生存率為0%～44%[17-18]，這一生存數據范圍如此之廣的原因值得思考：臨床診斷為MPLC的患者之中可能包括一些肺內轉移癌的患者[19]。所以MPLC的鑒別診斷有著重要的意義。很長一段時間里，臨床表現、影像學特征、病理類型是MPLC的主要鑒別方式，但當不同癌灶的病理類型和影像學特征相似時，則很難將其區分開來。近年來，基因突變研究的進展為鑒別MPLC和肺內轉移癌提供了分子基礎[20-21]。人們可以從MPLC的影像學表現、分子生物學水平展開鑒別。

臨床上MPLC與肺內轉移癌及復發癌的鑒別診斷大多是通過CT進行的。MPLC的癌灶進展速度較慢，多為孤立圓形結節，可有分葉、毛刺及胸膜凹陷征[22]，可伴支氣管狹窄或肺不張，常表現為密度不均的結節共存，這可能與MPLC 各個癌灶生長速度不一致有關。有研究顯示：肺部實性結節的直徑越大，該結節為惡性的概率也越大[23]。GWENDOLYN等[24]研究表明，發現肺癌首次確診的直徑一般小于30 mm；也有研究表明，癌灶的直徑越大，其淋巴結轉移概率也隨之增加。由于各個患者的癌灶發展情況不同，不同淋巴結的轉移概率也會有差異[25]。所以當肺部CT 表現為多發直徑＞10 mm 的孤立性結節，且不伴有明顯轉移征象時，應該考慮診斷為MPLC[26]。肺內轉移癌和復發癌的癌灶進展速度較快，常表現為球形陰影，多呈現為周圍型肺癌，分葉、毛刺及胸膜凹陷征少見，支氣管狹窄及肺不張少見[27]。

雖然目前臨床上通常用CT 來鑒別MPLC 與肺轉移癌及肺癌復發，但最近的研究表明：正電子發射斷層掃描/計算機斷層掃描(PET/CT)在MPLC 的鑒別方面也有著重要的意義。2010 年，DIJKMAN 等[28]對37 例患者進行了一項研究，首次報道了△SUV 值(標準化攝取值之間的差異)可用于診斷MPLC，在這些患者中，第二原發肺癌患者的△SUV值明顯高于肺轉移癌患者(58%比28%，P＜0.001)。此外，LIU等[29]在2019年的研究表明PET/CT圖像上兩個獨立癌灶的SUVmax比值有助于MPLC與肺轉移癌的鑒別。因此，有理由認為使用18F-氟代脫氧葡萄糖PET (18F-FDGPET)獲得的圖像的SUV值可以用于鑒別MPLC與肺轉移癌[30]。

隨著分子技術的發展，近年來有人提出從分子水平上鑒別MPLC[31]。由于MPLC和轉移癌之間克隆起源的不同，MPLC 的癌灶具有獨立的起源，而轉移癌起源于原發腫瘤[32]，在分子水平上能發現各癌灶不同的屬性，對原發性和轉移性腫瘤進行鑒別[33]。IZUMI等[34]通過對42 例MPLC 進行全面的基因檢測，包括EGFR、KRAS、ALK等，發現很大一部分患者的病灶在基因學上存在異質性。有研究表明在35%～60%的MPLC 患者中，p53 基因突變可用來明確各病灶的克隆起源是否相同[35]。許多研究表明，MPLC 的鑒別診斷也可以在EGFR突變的基礎上進行[36-38]，EGFR突變在肺癌發病機制中是一個常見的早期事件，因此它是一個有用的標記物，無論是單獨測定還是與p53一起，都是鑒別肺癌克隆起源的有用標記物，特別是當多個腫瘤具有相似的組織病理學特征時，EGFR 的作用尤其明顯[39]。除此之外，雜合性缺失(loss of heterozygosity，LOH)也被應用于探索MPLC 病灶的克隆起源[40]，這項分析增強了區分MPLC和轉移癌的能力[41]。Murphy 等基于腫瘤DNA 的配對測序(Mate-pair sequencing，MPseq)的研究能夠識別出不同腫瘤的基因特點，也被證明了在鑒別MPLC 和轉移癌的有效性[42]。但是目前，這些檢測方法對醫院的整體水平有較高要求，再加上經濟條件的影響，在臨床上并沒有得到廣泛運用。

4 MPLC的臨床分期

如果按照最新的TNM 分期標準：不同肺段但在同一肺葉的多個癌灶為T3期，不同肺葉但在同側肺的多個癌灶為T4期，而位于雙側肺葉的多個癌灶則為M1a期[43]。但肺內多發的癌灶考慮為肺內轉移癌而不是MPLC 應該是這種分期方法的前提條件。對于MPLC的患者，這種分期方式并不合適，會導致很多人被過度分期，不能進行更積極的手術治療，只能接受一些保守治療：如放、化療，靶向治療等。這會使MPLC 的預后向著不好的方向發展。對于MPLC 而言,每個不同的癌灶都應該在TNM分期系統內進行單獨分期并進行單獨的描述，并以最晚期的分期作為MPLC 患者的最終分期，最后根據這個分期來指導后續的治療。

5 MPLC的治療

目前，MPLC的治療仍然沒有權威性的指南，對臨床醫師來說仍是一種挑戰。根據最新的ACCP治療指南[16]，sMPLC 和mMPLC 均應行根治性手術切除術。另外，CHEN 等[44]報道sMPLC 的5 年生存率遠高于晚期轉移性肺癌的生存率，故對于MPLC的治療應在排除手術禁忌證的條件下盡量爭取早期手術以求獲得最佳療效。可以選擇的手術方式包括：楔形、肺葉乃至全肺切除術[45]。無論是何種手術方式，術中徹底地清掃淋巴結對提高治愈率、減少腫瘤的復發和轉移以及完善分期都具有重要的意義。

對于癌灶位于同側肺的sMPLC，手術方式的選擇如下：(1)肺葉切除術多于同一肺葉的多個癌灶；(2)若癌灶位于不同肺葉，在沒有明顯手術禁忌證情況下可行同期手術，對較小的癌灶行楔形切除術，對較大癌灶行肺葉切除術，如果多個癌灶都很小，則都可以行楔形切除術。

對于癌灶位于雙側肺的sMPLC 的治療近年來臨床上仍有爭議，ZHANG 等[46]的研究提倡避免同期雙側手術治療sMPLC，但也有研究表明對于肺功能條件較好的年輕患者，同期肺楔形切除手術也是可行的[47]，其術后平均住院時長及并發癥的發生率相對于分期手術的患者并沒有明顯提升[48-49]。因此，對于癌灶位于雙側肺葉的sMPLC 的治療需要綜合考慮癌灶的大小、分布情況、患者肺功能的儲備情況等，雙側癌灶較小的患者可行同期雙側肺楔形切除術，但那些雙側癌灶較大的患者，肺楔形切除術不能很好的清除掉腫瘤，而肺葉切除術對患者肺功能的損傷又太大，這個時候分期手術是一種更好的選擇。

對于mMPLC 而言，有研究已經證明了外科手術的安全性和有效性[50-51]，但針對第二原發肺癌最佳的手術方式還沒有確定。YANG等[52]最近的一項回顧性研究報告顯示肺葉切除術是最佳的手術方式，但對于直徑＜2 cm 的癌灶，亞肺葉切除術與肺葉切除術具有相同的效果。如果患者有足夠的肺功能儲備或者癌灶直徑＞2 cm，肺葉切除術可以獲得良好的長期生存。但是對于肺功能較差或者癌灶直徑＜2 cm 的患者，亞肺葉切除術對降低術后并發癥的發生、促進患者術后的恢復、改善生存質量都有著重要的意義。

立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)對有明顯手術禁忌證或晚期肺癌患者是一種不錯的替代治療方法，MIYAZAKI 等[53]研究顯示SBRT 可以降低早期NSCLC 的病死率，SHIRVANI等[54]研究表明，SBRT 和手術對早期NSCLC 的治療效果相似。對于分期較晚的MPLC患者，術前的新輔助化療以及術后輔助化療也是可以選擇的方案[55]，但是值得注意的是，對于那些具有不同病理類型的MPLC患者，其化療標準尚不明確。近年來，隨著肺癌基因學研究的發展，靶向治療逐漸走進了人們的視野，針對EGFR、ALK、KRAS 等基因突變的靶向藥物逐漸增多，通過纖維支氣管鏡或者肺穿刺取得病理標本并進行基因檢測，若檢測結果提示對某種特定靶向藥物敏感，靶向治療可明顯改善患者預后[56]。

6 MPLC的預后

由于現有TNM 分期并不適用于MPLC，可以預見的是TNM 分期并不會影響MPLC 的預后。SONG等[57]研究表明sMPLC 術后的5 年生存率可達45%，明顯高于肺內轉移癌，較之前Pommier、Mathisen 等的數據[18-19]有了明顯的提升，這可能是因為對sMPLC的認識逐漸加深，有一部分早期sMPLC被篩查出來并接受對應的治療。LV等[58]回顧性研究發現：腫瘤的病理類型、大小以及是否存在淋巴結轉移是sMPLC預后的影響因素，其中，淋巴結是否存在轉移是影響sMPLC預后的最突出因素[59]。研究表明，mMPLC 患者與sMPLC 患者術后的5 年生存率的差異無統計學意義(P＞0.05)[60-61]，其預后與第二原發肺癌出現時間有關，兩個癌灶的時間間隔越長，患者的預后越好[62]，二次手術中，腫瘤是否完全切除對預后有著重要的影響[63]。總的來說，mMPLC 與sMPLC 的預后無明顯差異，且都遠好于肺癌肺內轉移，積極的治療方式會導致更好的預后[64]。所以，臨床醫生應該對MPLC 的治療持有積極的態度，這樣也會改善患者的焦慮，使預后向好的方向發展，

7 展望

近年來，隨著CT等檢測技術的不斷發展、肺癌篩查人數的逐漸增多，MPLC 的檢出率也逐漸升高。MPLC與肺內轉移癌的鑒別診斷對疾病的治療及預后有著重要的意義。常規的CT、病理等檢查方法并不能很好的解決診斷上的困難，PET/CT 的SUV 值以及分子生物學的檢查能提供有效的幫助。對于肺功能尚可且無明顯手術禁忌證的MPLC患者，手術治療依舊是首要選擇。而失去手術機會的患者也有著化療、SBRT、靶向治療等治療手段。相信隨著MPLC研究的展開和深入，一定會有更明確、更規范的治療指南來指導臨床實踐，改善MPLC患者的預后。