慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛綜合征的臨床治療現狀

陳昊 綜述 董自強 審校

三峽大學第一臨床醫學院泌尿外科，湖北 宜昌 443000

慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛綜合征(chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome，CP/CPPS)好發于中青年男性，病史多超過3個月，主要表現為盆腔區域疼痛及尿頻、尿痛等下尿路癥狀(lower urinary tract symptoms，LUTS)[1]。有研究發現，會陰部疼痛不適是CP/CPPS 患者最常見的癥狀，其次為睪丸、恥骨及陰莖疼痛，部分患者可出現頭暈、乏力、記憶力減退、性功能障礙等癥狀[2]。CP/CPPS發病機理目前仍不完全明確，部分研究人員認為該疾病由多因素(如感染、神經心理因素、免疫紊亂、氧化應激、前列腺內導管返流、盆底肌異常等)引起[3]。慢性前列腺炎患者癥狀及療效常通過國立衛生研究院慢性前列腺炎癥狀指數(NIH-CPSI)評分進行評估，NIH-CPSI 總評分包含疼痛，泌尿系統癥狀和生活質量三部分[4]。目前，基于CP/CPPS 的多因素病因及特異癥狀，臨床醫師主要對其進行有共識意見的經驗性治療。

談到CP/CPPS 治療，就不得不談談UPOINT 系統，臨床工作者通過UPOINT 系統按患者癥狀的不同將這些癥狀分為泌尿系統癥狀、心理功能障礙、器官特異性癥狀、感染、神經功能障礙和盆底肌肉壓痛這六大領域，以實現患者個體化和多模式治療[5]。泌尿科醫師針對以上不同領域，有不同的治療方式，也可采用多模式療法。多項臨床試驗已對UPOINT系統進行了有效性驗證，并且它在CP/CPPS的治療中正得到越來越廣泛的使用[6]。曾有研究人員前瞻性收集了389 例中國CP/CPPS 患者資料，并將這些患者按癥狀的不同歸類到UPOINT 系統的各個領域，結果表明，UPOINT 陽性區域數量與NIHCPSI 總分密切相關，證明UPOINT 系統對于中國CP/CPPS 患者同樣可行[7]。KATTAN 等[8]對100 例患者進行了基于UPOINT 系統的多模式治療，結果顯示84%的患者在治療后26周時NIHCPSI 評分顯著下降(治療有效定義為NIHCPSI 評分下降6 分或更多)。雖然這種方法還需要進一步的臨床研究，但這種方法為臨床醫師提供了一種新的治療CP/CPPS方法，以應對臨床上更為復雜的情況。

如今，CP/CPPS 的各種治療方法仍在實踐中，包括藥物療法、神經調節療法、肉毒神經毒素(Botulinum neurotoxin)療法、沖擊波療法、納米粒子(Nanoparticles)療法及未來可能的新型療法。本文對CP/CPPS 各種治療方法現狀做一綜述。

1 藥物療法

在所有CP/CPPS 患者中，僅5%的患者查明細菌來源，盡管如此，仍有很高比例的患者在第一次就診時就接受抗生素治療[9]。WANG等[10]為探究左氧氟沙星(Levofloxacin)、特拉唑嗪(Terazosin)及二者聯合使用治療CP/CPPS 患者的療效，將115 例患者隨機分為左氧氟沙星組(n=38)、特拉唑嗪組(n=38)和聯合組(n=39)，所有患者均接受6 周治療，具體用藥為左氧氟沙星組口服左氧氟沙星(200 mg，2 次/d)、特拉唑嗪組口服特拉唑嗪(2 mg，每日睡前1 次)、聯合組口服以上兩種藥物；結果，左氧氟沙星組、特拉唑嗪組和聯合組NIH-CPSI 評分改善有效率分別為45.1%、22.4%和50.0%；因此，研究者認為左氧氟沙星聯合特拉唑嗪6周短期治療比單用左氧氟沙星、特拉唑嗪更有效。由于口服抗生素無法清除患者精液及前列腺液中的病原體，ATTILA 等[11]回顧性分析了77 例慢性前列腺炎患者經直腸直接向前列腺注射抗生素治療前后NIH-CPSI癥狀評分情況。每10 mL注射藥物含有慶大霉素(Gentamicin) 80 mg、克林霉素(Clindamycin) 150 mg、甲硝唑(Metronidazole) 10 mg、莫西沙星(Moxifloxacin) 3.2 mg、氟康唑(Fluconazole) 2 mg 和阿奇霉素(Azithromycin)50 mg，這些抗生素足以覆蓋與慢性前列腺炎相關的所有細菌；此外，注射藥物中還加入甲基強的松龍(Methylprednisolone) 50 mg，以激活細胞內休眠的沙眼衣原體網狀體，結果，大多數患者癥狀評分得到40%～60%改善，注射藥物次數少于5次的患者癥狀評分改善程度小于接受10 次及以上次數患者癥狀評分改善程度，患者在治療后3 個月隨訪的疼痛評分結果要好于超過一年或更長時間隨訪的疼痛評分結果，證明了直接向前列腺注射抗生素治療慢性前列腺炎是一種可行的治療方法。

CP/CPPS 患者通常會出現尿頻、尿急、排尿躊躇、排尿無力等癥狀，α-受體阻滯劑(Alpha blockers)可阻斷α-腎上腺素能受體，松弛膀胱頸和前列腺平滑肌張力，從而緩解CP/CPPS 患者上述癥狀[12]。此外，α-受體阻滯劑通過阻斷尿路和中樞神經系統中α-1介導的信號傳遞，可改善周圍和中樞神經病變以及尿路神經源性炎癥[13-14]。在早期，已有學者證明了與安慰劑相比，每天0.4 mg坦索羅辛(tamsulosin)可顯著改善患者NIH-CPSI 評分[12]。MAGISTRO 等[15]做了一項隨機雙盲多中心研究，將151例患者隨機分為4 mg西洛多辛(silodosin)組和安慰劑組，治療12周后發現，西洛多辛可緩解CP/CPPS 患者不適癥狀并提高患者生活質量。然而，最近一篇發表在歐洲泌尿學雜志的文章并不推薦α-受體阻滯劑單獨作為一線用藥，主要是因為已發表數據的異質性，盡管該藥物作為多模式療法的一部分對患者是有益的。

炎癥和自身免疫被認為是CP/CPPS 發生發展的重要因素[15]，該綜合征的特征是血液和精液中腫瘤壞死因子-α (TNF-α)和白細胞介素-1β (IL-1β)會升高，這些細胞因子會上調環氧合酶-2 (COX-2)濃度，從而導致炎癥發生發展，因此，抗炎藥物也被認為是治療CP/CPPS 的基本藥物[16]。有學者研究了塞來昔布(celecoxib)緩解患者癥狀的有效性，64例患者被隨機均分為兩組，一組接受塞來昔布(每天200 mg)治療，另一組接受安慰劑治療，6周治療后，結果，與安慰劑相比，塞來昔布能顯著改善患者癥狀，患者疼痛、生活質量和NIH-CPSI總評分均有改善[17]。非甾體抗炎藥的抗炎作用強弱取決于在特定組織中滲透和滯留，之前沒有關于非甾體抗炎藥治療CP/CPPS 的指南。最近，YELLEPEDDI等[18]在這種背景下進行了一項研究，比較不同非甾體抗炎藥在大鼠前列腺中的穿透能力，實驗者讓大鼠分別口服塞來昔布、雙氯芬酸(Diclofenac)、布洛芬(Ibuprofen)、萘普生(Naproxen)各500 mg/kg，用高效液相色譜法(HPLC)測定各種藥物在大鼠前列腺組織中的濃度，藥代動力學結果表明，塞來昔布曲線下面積(AUC)和平均停留時間(MRT)最高，其次是萘普生、布洛芬和雙氯芬酸，表明塞來昔布在前列腺組織中具有最大的生物利用度、滲透性和滯留性，可能是CP/CPPS 患者更好的選擇。最近，可透析白細胞提取物(DLE)被研究人員評估為CP/CPPS大鼠模型的有效抗炎藥[19]，與安慰劑相比，用DLE 治療的CP/CPPS 大鼠模型體內炎性浸潤減少、血清前列腺素、CD45和促炎細胞因子表達減少且抗炎細胞因子IL-4表達增強，證明DLE 可調節大鼠自身免疫性前列腺炎模型的炎癥反應，且沒有不良影響。此外，蜂毒的神經毒素(Melittin)在完全弗氏佐劑(CFA)誘發的慢性前列腺炎大鼠模型中也顯示出抗炎和鎮痛作用[20]。盡管抗炎藥物對CP/CPPS 的治療有一定療效，但薈萃分析顯示出抗炎藥物治療該疾病的局限性，因此，不建議單用抗炎藥物治療CP/CPPS，應采用多種藥物聯合治療方案。

研究表明，磷酸二酯酶-5 (PDE-5)抑制劑通過作用于前列腺組織內一氧化氮合酶和PDE-5 來改善患者LUTS[21]，PDE-5 抑制劑通過提高cGMP 水平，使平滑肌松弛，增強對前列腺內反流物的沖洗，從而治療前列腺炎[22]，因此PDE-5抑制劑可能對CP/CPPS患者有效。HOON等[23]隨機將88例CP/CPPS患者分為左氧氟沙星組(500 mg/d) (40例)和左氧氟沙星(500 mg/d)、美洛那非(mirodenafil) (50 mg/d)聯合治療組(48例)；治療6 周后結果顯示，新型PDE-5 抑制劑美洛那非與左氧氟沙星聯合使用與單獨使用左氧氟沙星患者NIHCPSI評分分別降低7.2分和3.2分，患者IPSS評分和國際勃起功能指數(IIEF)評分均得到顯著改善，表明美洛那非可明顯緩解CP/CPPS 癥狀。MAKI 等[24]為研究PDE-5抑制劑對CP/CPPS影響，用三種不同PDE-5抑制劑分別單用治療骨盆疼痛大鼠模型，三種藥物分別為他達拉非(Tadalafil，2～10 mg/kg)、伐地那非(vardenafil，10 mg/kg)、西地那非(sildenafil，30 mg/kg)，結果表明，單用他達拉非可顯著抑制該大鼠模型的盆腔疼痛。OKAMOTO 等[25]在一種自身免疫性前列腺炎大鼠模型上研究了他達拉非(2 mg/kg)的抗炎治療效果，結果發現，他達拉非能抑制大鼠前列腺病變和觸覺超敏，提示其抗炎作用可能與PDE-5 抑制劑增強前列腺組織中豐富的NO/cGMP信號有關，然而，他達拉非不能降低患者血漿IgG 濃度，提示他達拉非不能調節患者自身免疫失衡。

最近，有研究者對抗神經生長因子(NGF)的單克隆抗體Tanezumab 進行了研究，將三項針對慢性盆腔疼痛患者的Tanezumab 臨床試驗進行了匯總分析，結果發現，Tanezumab 的使用對患者疼痛評分方面有所改善，但沒有統計學意義，但研究者仍認為Tanezumab可能對CP/ CPPS是一種有效的治療藥物，但需進一步研究[26]。

曾有研究人員進行了一項回顧性研究，比較普瑞巴林(Pregabalin)和加巴噴丁(Gabapentin)兩種藥物治療CP/CPPS 的有效性，研究發現使用加巴噴丁患者癥狀緩解率更高[27]。MAGRI 等[28]在一項對914 例CP/CPPS 患者進行的針對UPOINT表型的藥物聯合治療調查中發現，與僅服用α受體阻滯劑塞雷諾阿提取物患者相比，同時服用番茄紅素和硒組成的補充劑患者在排尿癥狀和NIH-CPSI 生活質量評分方面得到更大改善。

抗生素、抗炎藥物、α-腎上腺素能受體、PDE-5抑制劑等多種藥物可通過不同途徑對緩解CP/CPPS 患者癥狀起一定作用，特別是近年來一些研究也證實了這些藥物的功效，且相對于單藥治療，多種藥物聯合治療可能會取得更好的療效。

2 神經調節療法

神經調節療法在CP/CPPS 治療中顯示出良好的效果。KESSLER 等[29]在一項隨機對照雙盲試驗中研究了聲-電磁(SEM)療法在難治性CP/CPPS的作用，參與者均已嘗試了其他療法，包括使用抗生素、非甾體抗炎藥和α-受體阻滯劑至少6 周，但治療效果均欠佳。研究者將以上患者隨機分為SEM組與對照組，所有患者均使用制造商提供的便攜式設備(SEM設備和安慰劑設備均工作正常，且外形無差別)，每天兩次在會陰部使用該設備，每次治療持續10 min，治療12 周時，SEM 組和安慰劑組在NIH-CPSI 評分上沒有顯著差異，然而，亞組分析顯示，在癥狀持續時間小于12個月的患者中，SEM組的治療效果優于對照組。

雖然CP/CPPS確切的作用機制還不完全清楚，但針灸早已作為難治性CP/CPPS 的一種治療方式。針灸有調節神經作用，研究表明，針灸可增加內源性阿片類物質釋放，從而調節交感神經和疼痛通路[30]。SAHIN等[30]做了一項隨機假對照試驗，將100 例CP/CPPS 患者隨機分成針灸組(7個正確穴位)和對照組(與這些穴位相鄰的假穴位)，分別進行針灸治療，分別于治療前、治療后6、8、16、24 周進行NIH-CPSI 評分檢查，結果，在治療結束后8周，針灸組中有92%為NIH-CPSI反應者(NIH-CPSI 總得分較基線下降450%)，而對照組中NIH-CPSI 反應者僅為48%，在整個隨訪期間，兩組NIH-CPSI 評分均顯著下降，但與對照組相比，針灸組下降幅度更大，這表明針灸治療可使CP/CPPS 患者NIH-CPSI 總分顯著下降。此外，SCHAEFFBR 等[31]做了一項前瞻性隨機無盲臨床試驗，將54 例CP/CPPS患者隨機分為藥物治療組和針灸治療組，藥物治療組每日服用左氧氟沙星500 mg 及布洛芬200 mg，每天兩次，共6周；針灸治療組使用電脈沖發生器在雙側BL32 (Ciliao)和BL33 (Zhongliao)穴位刺激骶神經，每周兩次，共7 周，平均隨訪時間為28 周。結果顯示針灸治療組在改善患者疼痛、泌尿癥狀、生活質量、NIH-CPSI總分等方面均優于藥物治療組，表明針灸對CP/CPPS 患者是一種安全有效的治療方法。針對難治性CP/CPPS患者，神經調節療法可在一定程度上改善患者的不適癥狀，并且該種治療方法副作用較少，便于操作。

3 肉毒神經毒素療法

肉毒神經毒素是由革蘭氏陽性肉毒梭菌產生的外毒素，泌尿科醫師對于肉毒桿菌神經毒素-A (Botulinum neurotoxin-A，BoNT-A)并不陌生，該毒素可用于如神經源性膀胱過度活動等多種泌尿系統常見疾病，研究表明，在前列腺內注射BoNT-A 可抑制疼痛介質釋放并使前列腺萎縮[32]。

有學者曾做過一項前瞻性隨機雙盲實驗，將60例CP/CPPS 患者隨機分為BoNT-A 組和生理鹽水組，BoNT-A組患者經尿道前列腺內注射BoNT-A，生理鹽水組患者經尿道前列腺內注射生理鹽水。結果顯示，BoNT-A 組在治療后第1、3、6 個月評估時，NIH-CPSI總分、子量表評分、AUA 癥狀評分、視覺模擬評分法(VAS)、QoL評分等指標均較基線有顯著改善(P＜0.05)，相比之下，生理鹽水組各項指標均無明顯改善，且與BoNT-A 組的各項指標比較差異有統計學意義。BoNT-A組上述指標中改善最顯著的是疼痛評分，其次是VAS 評分，術后僅2 例患者出現輕度一過性肉眼血尿，經保守治療后血尿消失，證明了經尿道前列腺內注射BoNT-A可減輕患者疼痛，改善患者生活質量，是CP/CPPS患者的一種有效治療方法[33]。ABDEL-MEGUID等[34]也得到了類似結果，他們做了一項前瞻性對照實驗，治療組接受經尿道前列腺內注射BoNT-A (200 U)，對照組僅接受膀胱鏡檢查，結果顯示，治療組NIH-CPSI評分相對于對照組得到顯著改善，證實了前列腺內注射BoNT-A 能有效安全改善難治性非細菌性CP/CPPS 患者癥狀，且疼痛癥狀改善最明顯。可以從上述研究結果看出，神經肉毒毒素可以一定程度的改善患者的不適癥狀，是一種可行的方法。

4 沖擊波療法

MOAYEDNIA 等[35]將40 例CP/CPPS 患者隨機分為沖擊波治療組和安慰劑組，治療后隨訪24 周，發現兩組間NIH-CPSI 總評分及子評分差異無統計學意義。PAJOVIC 等[36]也對體外沖擊波療法有效性進行驗證，60例CP/CPPS患者被隨機分為單獨三聯療法組(由受體阻滯藥物、抗炎藥物和肌松藥物組成)和體外沖擊波聯合三聯療法組，治療12 周。在治療后36 周時進行隨訪，研究人員發現兩組患者NIH-CPSI 評分均有明顯改善(兩組NIH-CPSI評分變化分別為6.84分和17.4分)，但聯合治療組NIH-CPSI評分改善更明顯，此外，聯合治療組患者殘余尿量和最大尿流率也得到顯著改善。在最新一項雙盲隨機假對照臨床試驗中，MYKONIATIS等[37]將CP/CPPS患者隨機分為兩組，一組患者接受能量流密度為0.1 mJ/mm2的沖擊波，另一組患者接受無能量沖擊波，所有患者均接受6 次治療(1 次/周)。在治療后第4、12和24周評估患者疼痛、排尿、生活質量評分和勃起功能情況，結果發現低強度沖擊波療法(low-intensity shockwave therapy，LIST)是一種安全有效的CP/CPPS治療方法，不僅可顯著改善患者疼痛和生活質量，且幾乎無任何副作用，可長期使用。

5 納米粒子療法

部分研究人員認為CP/CPPS 發生源于自身免疫原因[38]，這一說法也在實驗動物身上得到了驗證[39]。自身免疫性疾病是由于控制自身免疫的反應性T細胞和B細胞外周耐受性崩潰所致，在CP/CPPS發展過程中，自身免疫反應誘導T細胞對前列腺組織造成損傷，在CP/CPPS患者中可觀察到T細胞、巨噬細胞、粒細胞浸潤以及對抗原的抗體反應增強[40]，CP/CPPS 患者免疫紊亂導致對前列腺特異性抗原自身耐受性喪失，并產生促炎環境[41]。其中最重要的一種前列腺抗原是瞬時受體電位陽離子通道亞家族M 成員8 (TRPM8)，KHAN 等[39]利用此種抗原來建立大鼠CP/CPPS 模型，隨后，他們采用TRPM8 疾病相關T2 肽聯合PLGA 納米粒子來治療自身免疫性前列腺炎大鼠模型[42]，這是改變傳統CP/CPPS治療方法的重要一步，納米粒子可誘導自身免疫性疾病的免疫耐受，并已用于調節多種疾病的免疫系統[43]。用T2 肽偶聯納米粒子治療CP/CPPS，可降低CP/CPPS 患者腫瘤壞死因子-α (TNF-α)和C反應蛋白(CRP)，此外，IL-10的表達會上調，這在誘導免疫耐受中起著至關重要的作用[44]。

應將這種治療方式進行更深入研究，特別是針對樹突狀(Treg)細胞的研究，以進一步探索這種治療的優勢，同時將其他前列腺抗原，如前列腺素與可生物降解的NP 或T2+前列腺素結合，未來可能會為CP/CPPS 治療提供新的思路[45]。

6 未來可能的新型療法

6.1 帶有嵌合受體的樹突狀細胞如今，針對一些自身免疫性疾病，最先進的治療方案也不能緩解所有與疾病相關的癥狀，因此，臨床上迫切需要更有效的治療方法。嵌合受體抗原(CAR)-T細胞療法就是其中一種，CAR-T 細胞療法是一種生物學方法，在治療HIV 和癌癥等疾病方面已取得了很大成功[46]。CAR-T細胞在自身免疫性疾病中可定向到免疫細胞，在自身免疫性疾病中介導樹突狀(Treg)細胞活化、增殖并發揮保護作用，調節T 細胞維持對自身抗原的耐受性，在實驗模型中，研究人員發現失去Treg 細胞的抑制可能是自身免疫性前列腺炎發生的關鍵因素[47]，Treg 細胞可調節外周免疫耐受[48]，在缺乏Treg 細胞的情況下，抗原刺激可誘導效應T 細胞激活、增殖，促使自身反應性T細胞以一種不受抑制的方式推動炎癥發生[49]。可在慢性前列腺炎小鼠模型中發現，隨著CD4+T 細胞數量的增加，將導致白細胞介素17 (IL17)和干擾素γ (IFNγ)的表達增加，提示Treg 細胞功能和耐受性的喪失是介導炎癥發生的關鍵步驟[50]。已有學者發現帶有抗原特異性嵌合受體的Treg 細胞可以抑制效應T細胞，Treg細胞在結腸部位的蓄積，有助于急性結腸炎實驗模型的治愈[51]。帶有嵌合受體的Treg細胞可以應用到CP/CPPS 小鼠模型中，使帶有嵌合受體的Treg 細胞在有炎癥的前列腺中聚集，并抑制效應T 細胞，從而達到治愈CP/CPPS的目標。

6.2 基因編輯慢性炎癥和免疫耐受性下降是自身免疫性疾病的基本生理機制[42]，在動物模型中，基因治療已被證明是控制數種自身免疫性疾可靠有效的方法[52]。基因治療包括引入功能基因、使缺陷基因失活或替換缺陷基因，由此產生治療性基因維持自身免疫性疾病患者免疫耐受性，并控制致炎細胞因子在自身免疫性疾病中的表達。IHSAN 等[53]最近報道了通過在小鼠基因中加入TRPM8基因的T2表位從而在小鼠模型中誘導產生CP/CPPS，在CP/CPPS 小鼠模型中替換TRPM8 基因，可通過調節促炎細胞因子的表達，提高免疫耐受性，為治療CP/CPPS 提供一種有前景的技術。

7 總結

CP/CPPS 的治療是泌尿科領域最具爭議與挑戰性的問題之一，該病的特點是臨床表型多樣，病理生理機制不完全清楚，診斷工具不同且主觀，治療方案多樣，有效率不高，且有潛在的副作用[15]。因此，臨床上迫切需要一種實用、高效、安全的治療方法。

目前，對于CP/CPPS 患者的治療，盡管有多種不同的方式，但各種方式都仍需大樣本的臨床前瞻性對照研究，其中某一治療方法可能凸顯其優越性，伴隨著更多的臨床對比及報告，各種治療方式的利弊將會更加明顯。雖然以上各種治療方式存在其優缺點，但這些治療方式對CP/CPPS患者的治療提供了不同的思路，期待開展更多的研究來解決這些問題，并規范患者的治療方案，從而用更好的治療方式緩解CP/CPPS患者的癥狀，更好地服務于臨床工作。