程序性死亡受體-1抑制劑治療腎癌致免疫性肌炎伴重癥肌無力1例

徐博，賈童舒，巫昊，楊振浩，馬婷婷，段永建

(1.河南大學第一附屬醫院 a.腫瘤科;b.婦產科;c.消化科;d.心內科，河南 開封 475001；2.平湖市第一人民醫院 腫瘤科，浙江 嘉興 314299)

免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)為近幾年新興的抗腫瘤藥物，但臨床實際應用時出現的免疫相關不良反應(immune-related adverse events，irAEs)也越來越多。本研究報告1例晚期腎癌患者在應用程序性死亡受體-1 (programmed death receptor-1，PD-1)抑制劑(信迪利單抗注射液)3個周期后，出現嚴重免疫性肌炎伴重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)、心肌損傷及肝損傷，具體如下。

1 臨床資料

患者男，77歲，2016年1月12日因左腎腫瘤于河南大學第一附屬醫院泌尿外科行左腎癌根治術，術后病理回示：左腎透明細胞癌。患者術后恢復良好。2016年9月9日來院復查，依據各項血液學及影像學等相關檢查結果，評估其疾病進展，診斷為左腎癌根治術后并雙肺、肝、腎動脈多發轉移。至醫院泌尿外科接受中成藥抗腫瘤治療，后口服索拉非尼靶向治療。

2017年7月3日至2020年7月2日，患者定期于河南大學第一附屬醫院腫瘤科復查。因疾病進展及藥物毒副作用耐受情況，患者先后應用了索拉非尼(Bayer AG，注冊證號H20160201)、依維莫司(Novartis Pharma Schweiz AG，注冊證號H20150093)、培唑帕尼(Glaxo Operations UK Limited，注冊證號H20170062)、阿昔替尼(Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Betriebsst?tte Freiburg，注冊證號H20150221)靶向治療藥物。2018年5月4日，患者因腫瘤骨轉移出現腰骶部疼痛，接受腰骶部骨轉移病灶姑息性放療后疼痛好轉。

2020年7月2日患者至醫院腫瘤科復查。醫生評估疾病進展后，患者及其家屬要求應用PD-1抑制劑進行治療。考慮患者在口服阿昔替尼(每次5 mg，每日1次)期間出現2級消化道反應及大量蛋白尿(3+)而自行停藥，故阿昔替尼對患者仍有效。后給予患者靜脈注射信迪利單抗注射液(蘇州信達生物制藥有限公司，國藥準字S20180016)聯合口服小劑量阿昔替尼：信迪利單抗注射液每次200 mg，治療周期第1天使用；阿昔替尼每次3 mg，每日2次。21 d為1個治療周期。治療3個周期，期間出現1級消化道反應，進行對癥處理后均好轉出院。

2020年9月4日患者無明顯誘因出現飲水嗆咳、表情淡漠、眼瞼下垂、抬頭困難、全身乏力，入院后行相關檢驗。心肌酶譜示肌酸激酶同工酶(質量法)47.3 μg·L-1，肌鈣蛋白T 1.690 μg·L-1，肌紅蛋白>2 000 μg·L-1，N-前腦利尿鈉肽0.894 μg·L-1；肝功能示谷氨酰胺轉移酶58.9 U·L-1(1 U=16.67 nkat)，谷草轉氨酶 71.3 U·L-1，肌酐77 μmol ·L-1；肌酸激酶 1 009.80 U·L-1。行顱腦磁共振、胸部CT、心電圖等檢查，結合患者體征綜合評估PD-1抑制劑聯合靶向治療后疾病部分緩解，但在PD-1抑制劑應用后出現了免疫性肌炎伴MG、心肌損傷、肝損傷。立即給予患者靜脈注射甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液(國藥集團容生制藥有限公司，國藥準字H20070007)，每次40 mg，每日2次，異甘草酸鎂注射液(正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20051942)治療藥物性肝損傷，注射用環磷腺苷(海南雙成藥業股份有限公司，國藥準字H20058777)營養心肌。治療期間復查肝功能及心肌酶譜，均逐漸恢復正常。2020年9月23日復查肌酸激酶示159.10 U·L-1，MG癥狀大部分明顯減輕。患者出院后繼續口服醋酸潑尼松片(天津力生制藥股份有限公司，國藥準字H12020123)，每次45 mg，每日1次(隨病情好轉逐漸減量)，泮托拉唑鈉腸溶膠囊(仁和堂藥業有限公司，國藥準字H20093083)、甘草酸二胺腸溶膠囊(正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20040628)和輔酶Q10膠囊(上海旭東海普藥業有限公司，國藥準字H19999354)對癥治療，以及小劑量阿昔替尼抗腫瘤治療。

2 討論

PD-1為表達在活化效應T細胞上的跨膜糖蛋白，其擁有的配體稱為程序性死亡配體-1(programmed death-ligand 1，PD-L1)。近年來隨著免疫治療的興起，特別是PD-1/PD-L1單克隆抗體在多種類型的腫瘤治療研究中備受關注，是臨床ICIs中最為人熟知的靶分子[1]。當PD-1與PD-L1結合時會抑制T細胞的免疫作用[2]，而PD-1抑制劑通過阻斷PD-1與PD-L1的結合來增強對腫瘤的免疫[3]。T細胞的免疫應答恢復，繼而抑制腫瘤細胞生長，對黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、頭頸部鱗癌等多種惡性腫瘤有較好的療效[4]。

然而PD-1和PD-L1抑制劑在抑制腫瘤免疫逃逸的同時，還可干擾人體正常的免疫耐受機制，產生多種irAEs[5]。在PD-1抑制劑免疫相關不良反應中，肺炎和甲狀腺炎更常見[6-9]。ICIs引起MG時，常合并肌炎或心肌炎[10-11]。MG在ICIs的聯合治療中發生率可高于10%[12]。患者應用信迪利單抗注射液聯合阿昔替尼3個周期后，即出現肌酶、心肌酶、肝轉氨酶急性異常升高，MG癥狀也很典型。心臟彩超未見明顯異常，心電圖示竇性心動過速，無其他異常表現，患者既往無肝病病史，未應用心臟及肝毒性藥物。因此，考慮患者的心肌及肝損傷仍與信迪利單抗注射液的應用有關。心肌炎可由多種因素引起，而在irAEs中，免疫性心肌炎的發生率較低，約占1%，但危險性較大，病死率可達50%[3]。約75%的免疫性心肌炎發生于ICIs治療開始后2個周期內。ICIs引起的免疫性肝炎多發生于免疫治療后的2～4個周期，多為慢性起病。肝穿刺活檢是診斷此類疾病的重要方法。ICIs引起的免疫性肝炎一般為劑量依賴性的，需要注意的是，即使停用ICIs，免疫性肝炎仍有復發的可能。因此，部分患者需要反復使用激素類藥物并注意觀察肝功能。根據我國ICIs導致的神經系統損傷包括MG的臨床治療建議，首選大劑量的糖皮質激素沖擊治療，無效后可換用靜脈輸注丙種球蛋白或者血漿置換[13]。應該早期足量使用糖皮質激素，針對嚴重的irAEs可用至2～4 mg·kg-1·d-1，使用激素2～3 d后，若癥狀未改善可加用其他藥物[14]。評估病情后給予患者甲潑尼龍琥珀酸鈉，每次40 mg，每日2次，沖擊治療2 d后，患者抬頭、轉頸力明顯好轉，飲水嗆咳等MG癥狀較前減輕。囑患者嚴格臥床休息，減少不必要液體輸注，減輕心臟負荷。在應用激素的同時，使用注射用環磷腺苷及異甘草酸鎂注射液，定期復查心肌酶譜及肝功能，發現異常指標逐漸好轉。根據患者的癥狀緩解情況逐漸減量激素至停藥，快速減量可能引起不良反應的惡化或再現[15]。患者治療期間間斷反酸、胃灼熱，考慮胃食管反流病，加上大劑量激素沖擊治療，隨時可能會出現應激性潰瘍大出血而加重病情甚至危及生命，故給予患者注射用艾司奧美拉唑鈉護胃治療并預防消化道大出血。質子泵抑制劑或H2受體拮抗劑被推薦用于胃炎高危的患者，如使用非甾體抗炎藥、接受抗凝治療的患者[16]。患者長期使用糖皮質激素有骨質疏松、感染、電解質紊亂、血糖升高的風險。故需要密切觀察患者的臨床癥狀、影像學檢查、血常規、電解質、血糖等，及時進行對癥處理。鑒于皮質類固醇藥物的多種副作用，有研究推薦聯合應用吡啶斯的明與類固醇藥物，以降低類固醇藥物的用量[17]。本研究中，患者高齡，藥物副反應耐受情況較差，應用ICIs后出現較嚴重的irAEs，故暫停應用ICIs相關藥物。

隨著PD-1抑制劑在全球范圍內的廣泛應用，國產PD-1抑制劑如信迪利單抗等藥物在越來越多的腫瘤治療中獲得批準，有關ICIs聯合治療的相關臨床研究也正在大力開展。越來越多的患者將得到PD-1抑制劑的治療，其導致的irAEs也將有更多的報道。本個案為1例晚期腎癌患者在應用PD-1抑制劑后，出現嚴重免疫性肌炎伴MG、心肌損傷及肝損傷，患者早期癥狀特異性不強，發病急，進展快，因此早期多學科的聯合診斷和治療至關重要。雖然不能從此例患者的病情變化概括所有的irAEs，但在ICIs的應用中，臨床醫生應該高度警惕患者各類臨床癥狀及檢驗、檢查指標的異常變化，及時采取預防和治療措施。