蘆丁在糖尿病中的作用及其機制**

高晚霞，華端儀，雷麗云，陳擁彬

(湖北科技學院，湖北 咸寧 437100)

糖尿病是一種發病率很高的慢性疾病，成為世界上面臨的主要醫療挑戰之一。截至2017年，有超過1.1億的兒童、青少年和超過4.25億的成人遭受糖尿病的折磨[1]。盡管關于糖尿病的病理生理學知識有了很多的新進展，但現有的藥物只對部分糖尿病患者有一定療效，并不能滿足所有患者的需求，而且也不能完全阻止病情的進一步發展[2]。因此,尋找新的抗糖尿病藥物迫在眉睫。

草藥在糖尿病的預防和治療中發揮了重要作用，研究發現這些草藥的主要有效成分是黃酮類多酚化合物[3-4]。蔬菜和藥用植物中的黃酮類多酚化合物可以通過改善血糖控制、血脂和抗氧化狀態來改善糖尿病癥狀。廣泛存在于西番蓮、蕎麥和茶葉等植物中的蘆丁，是黃酮醇槲皮素糖苷和二糖蕓香糖形成的糖苷。基于芳香環核心和多個羥基的組成，蘆丁具有抗氧化、抗炎癥、抗糖尿病、神經保護和肝臟保護等多種生物活性作用[5]。本文主要針對蘆丁在糖尿病中的作用及其機制進行綜述。

1 蘆丁的作用

1.1 在糖尿病體外的作用

由同一個胰島β細胞分泌小泡按 1∶100 的比例同時分泌產生的人胰島淀粉樣多肽(humanisletamyloidpolypeptide,hIAPP)和胰島素，在2型糖尿病中起著重要作用。hIAPP 錯誤折疊成β折疊的寡聚體，及進一步聚集形成有毒性的淀粉樣蛋白沉淀，導致胰島β細胞功能障礙甚至死亡[6]。現研究發現蘆丁具有抑制人胰島淀粉樣多肽聚集，抗高血糖和改善胰島細胞的作用。Aitken等[7]研究表明蘆丁在體外能抑制hIAPP的錯誤折疊和低聚物的形成，并使低聚物解聚、促進hIAPP恢復生理構象。胰淀素誘導的神經細胞實驗發現蘆丁可抑制活性氧、NO和促炎細胞因子TNF-α、IL-1β的生成，減輕線粒體損傷和抑制神經細胞毒性作用[8]。分子對接和分子動力學模擬顯示蘆丁能使兩個最近的肽鏈松弛來破壞寡聚體的形成從而使hIAPP的五聚體解聚[9]。

1.2 在糖尿病體內的作用

常見飲食類黃酮—蘆丁在抗氧化、抗炎癥、抗糖尿病和肝損傷保護中發揮了重要作用。鏈脲霉素誘導的糖尿病大鼠實驗模型表明蘆丁具有明顯的降血糖作用，糖尿病大鼠服用50 mg/kg的蘆丁能使空腹血糖明顯下降[10]。與此結果一致的是腹腔注射蘆丁同樣能使糖尿病大鼠的空腹血糖顯著下降[11]。Jadhav等的糖尿病動物實驗表明5～100mg/kg的蘆丁不僅可以使空腹血糖水平降低也能使非空腹血糖水平下降，此外蘆丁還使胰島素水平改善，葡萄糖水平和胰島細胞都有了明顯的恢復[12]。

蘆丁通過介導細胞外的鈣及依賴鈣的蛋白激酶刺激血糖的吸收[11]。蘆丁通過增強胰島素受體激酶的活性控制血糖，增強GLUT4遷移并促進組織對血糖的吸收來改善胰島素信號通路[13]。研究觀察到蘆丁顯著促進了大鼠胰島細胞分泌胰島素和保存了在高血糖條件下對葡萄糖的感應能力[10]。通過測量葡萄糖水平、液體攝入量和體重，研究發現對轉人胰淀素基因的小鼠使用蘆丁后可通過降低血糖水平延緩糖尿病進程，降低糖尿病癥狀惡化死亡速率和維持糖尿病小鼠體重的穩定[7]。

糖尿病及其并發癥的風險和控制血糖和脂質之間呈現負相關性[14],但目前還沒有任何采用隨機、安慰劑對照、雙盲協議的臨床試驗來評估蘆丁的抗糖尿病作用。因此，臨床研究急需精心設計出能評估蘆丁在糖尿病改善中的優點和限制的實驗。

1.3 在糖尿病并發癥中的作用

臨床研究報道[12]，補充蘆丁可以改善糖尿病患者的腎功能，糖尿病大鼠口服10～90mg/kg蘆丁10周后，血清尿素氮和肌酸酐水平都明顯降低。Sattanathan課題組的臨床試驗發現糖尿病患者補充蘆丁可顯著降低血清尿素和肌酐的濃度，而停止補充蘆丁60d后血清尿素和肌酐的濃度又恢復到之前水平[14]。蘆丁還可以降低腎組織的氧化應激、阻止糖基化產物的形成和減輕糖尿病腎損傷[15]，這些研究結果都表明蘆丁對糖尿病腎損傷有保護作用。糖尿病神經病變影響著高達50%的糖尿病患者，使用100mg/kg蘆丁治療能夠改善糖尿病鼠的鎮痛、痛覺過敏和運動協調能力[16]。給予糖尿病大鼠25和50mg/kg的蘆丁治療能改善誘發痛、機械痛覺過敏、熱痛覺過敏和改善部分神經傳導速度[17]。蘆丁還能降低肝轉氨酶活性和改善肝損傷程度[7]。此外，蘆丁對糖尿病大鼠的心血管疾病、胃病、視網膜病變等都有一定保護作用[17-18]。

2 蘆丁在糖尿病中的作用機制

氧化應激是許多疾病的致病機制之一，糖尿病高血糖導致大量自由基的產生，打破了機體的抗氧化機制。蘆丁由于其多酚的特殊結構具有良好的清除自由基作用[19]，清除糖尿病由于高血糖產生的大量自由基，阻止其對機體細胞的傷害，繼而預防和阻止糖尿病的發生和進一步發展[20]。

蘆丁的抗糖尿病機制包括加強外圍組織對葡萄糖的利用率、直接刺激葡萄糖攝取或增強胰島素分泌、調控糖代謝的酶活性來控制血糖。據報道[21]，蘆丁通過抑制小腸中作用于碳水化合物的α-糖苷酶和α淀粉酶來減少對葡萄糖的吸收，腸道葡萄糖吸收的抑制,防止了餐后血糖水平急劇上升。蘆丁通過刺激β細胞分泌更多的胰島素，使機體即使在高血糖條件下也能保持對葡萄糖的感應能力來降低血糖[10]。蘆丁可能還通過激活GLUT-4的合成和易位刺激葡萄糖運輸到肌肉來增強組織攝取葡萄糖的能力從而降低血糖[13]。胰島素主要通過抑制糖異生的關鍵酶表達來控制血糖的輸出。一方面，蘆丁通過抑制糖異生的關鍵酶葡萄糖-6磷酸酶和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的活性來控制血糖的上升[20]；另一方面，蘆丁通過激活糖酵解的關鍵酶己糖激酶的活性來促進糖氧化使血糖降低[22]。蘆丁可參與細胞內像胰島素信號通路,磷酸肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶C和增殖蛋白激酶(MAPK)的信號傳導,刺激組織攝取葡萄糖[13]。

3 總 結

目前體外實驗表明蘆丁對人胰島淀粉樣多肽的聚集有明顯抑制作用，糖尿病動物模型和臨床研究發現蘆丁對糖尿病及并發癥的預防和治療都有很好的作用。蘆丁在糖尿病中的作用機制可能包括清除自由基、刺激胰腺胰島素的分泌、抑制腸道對碳水化合物的吸收,減少糖的異生,促進糖氧化和增加組織對葡萄糖的吸收來控制血糖。鑒于蘆丁在糖尿病的預防和治療中的積極作用，蘆丁可以推薦作為膳食補充劑來預防糖尿病及其并發癥。