磷酸二酯酶-5抑制劑治療慢性肺部疾病相關PH的系統評價

文建全 劉笑言 張春容

1.重慶醫科大學附屬永川醫院全科醫學，重慶 402160；2.重慶醫科大學附屬永川醫院神經外科，重慶 402160；3.重慶醫科大學附屬永川醫院急診科，重慶 402160

肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是 慢性肺部疾病常見的一種嚴重并發癥，最終可致右心衰竭甚至死亡。PH也是導致住院率及病死率增加的重要因素[1]。肺部疾病或缺氧相關PH屬于WHO第Ⅲ組PH，此類PH常繼發于慢性阻塞性 肺 疾 病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）或特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）等。據調查顯示我國COPD人數高達9990萬例[2]，其中COPD患者發生PH的概率為30%～70%[3]。目前指南尚未推薦關于第Ⅲ類PH的特異性療法。有研究發現將PDE5i試用于慢性肺部疾病相關PH可改善患者的運動能力及肺動脈壓力程度，但也有研究表示PDE5i未能改善患者的運動能力。故本文就PDE5i治療慢性肺部疾病相關PH的療效及安全性進行系統評價，旨在為臨床治療抉擇提供參考及循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

使用計算機以英文檢索詞“chronic obstructive pulmonary disease、idiopathic pulmonary fibrosis、pulmonary hypertension、phosphodiesterase-5 inhibitor”檢 索Cochrane libary、PubMed、EMBASE數據庫，以中文檢索詞“慢性阻塞性肺疾病、特發性肺纖維化、肺動脈高壓、磷酸二酯酶-5抑制劑”檢索中國知網、萬方、維普數據庫，所有檢索詞均采用主題詞+自由詞組合的方式，檢索年限為建庫至2020年7月。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①研究對象是依據《ESC/ERS肺動脈高壓診治指南》[4]診斷標準確診為第Ⅲ類PH的患者，并排除近期使用血管擴張劑者，合并嚴重心、肝、腎等功能異常者；②研究設計為RCT，試驗組單獨使用PDE5i，對照組使用空白對照或安慰劑，或在對照組治療基礎上加用PDE5i；③主要結局指標：6 min步行距離（6 min walk distance，6 MWD）；次要結局指標包含至少一項：平均肺動脈壓（mean pulmonary artery pressure，mPAP）、肺動脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP）、Borg呼吸困難指數、圣喬治呼吸問卷（St George's Respiratory Questionnaire，SGRQ）評分、簡明健康狀況調查量表（the MOS 36-item short-form health status survey，SF-36）評分、不良事件。排除標準：①個案報道、綜述、動物實驗及藥理試驗等；②重復發表的文章；③無法提取數據或獲得全文的文獻。

1.3 資料提取

由兩位研究人員獨立進行資料提取，提取內容包括題目、第一作者、發表年份、干預措施、樣本量、研究對象年齡、治療時間、結局指標及不良反應等。當兩名研究者意見出現分歧時，再請第三人評閱，最終以三個人達成的共識為準。

1.4 文獻質量評價

采用改良Jadad評分量表[5]對納入文獻進行方法學質量評估，內容包含隨機方法、撤出與退出、分配隱藏及盲法。評分為1～3分的文獻被視為低質量，而評分在4～7分之間的文獻被視為高質量。

1.5 數據分析

采用Stata 13.1軟件進行meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）表示，計量資料采用均值差（MD）表示，區間估計采用95%置信區間（CI）表示。各研究結果之間的差異采用χ2檢驗和I2檢驗進行異質性分析；若P≥0.1且I2＜50%，則異質性不明顯，采用固定效應模型分析；反之則采用隨機效應模型，并對納入研究進行敏感性分析。必要時采用Egger及Begg檢驗結果是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索流程及結果

共納入7篇文獻[6-12]，檢索流程見圖1，納入文獻基本特征見表1。

圖1 檢索流程

2.2 文獻質量評價

本研究納入6篇高質量文獻，僅1篇為低質量文獻，見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.3 meta分析結果

2.3.1 6 MWD 7篇研究[6-12]報道了6 MWD，異質性檢驗（I2=78.3%，P＜0.1），用隨機效應模型分析。PDE5i能改善慢性肺部疾病相關PH患者的6 MWD[MD=24.32，95%CI（7.52，41.12），P=0.005]，見圖2。

圖2 6 MWD的meta分析

2.3.2 mPAP 3篇研究[6，8-9]報道了mPAP，異質性檢驗（I2=0.0%，P=0.576），用固定效應模型分析。PDE5i可改善慢性肺部疾病相關PH患者的mPAP[MD=-2.74，95%CI（-4.32，-1.25），P＜0.001]，見圖3。

圖3 mPAP的meta分析

2.3.3 PASP 3篇研究[8，10-11]報道了PASP，異質性檢驗（I2=0.0%，P=0.668），用固定效應模型分析。PDE5i可改善慢性肺部疾病相關PH患者的PASP[MD=-5.63，95%CI（-9.18，-2.07），P=0.002]，見圖4。

2.3.4 Borg呼吸困難評分、SGRQ評分及SF-36評分 2篇研究[7，10]報道了Borg呼吸困難評分，2篇研 究[9，12]報 道 了SGRQ評 分，4篇 研 究[6-7，9，12]報道了SF-36評分，因異質性檢驗均滿足P＜0.1，I2≥50%，故均采用隨機效應模型分析。PDE5i不能改善慢性肺部疾病相關PH患者的Borg呼吸 困 難 評 分[MD=-0.11，95%CI（-1.15，0.93），P=0.836]、SGRQ評分[MD=-7.14，95%CI（-17.55，3.26），P=0.178]及SF-36評 分[MD=2.59，95%CI（-1.65，6.83），P=0.232]，見圖5。

圖5 Borg呼吸困難指數、SGRQ評分及SF-36評分的meta分析

2.3.5 不良事件 2篇研究[7，9]報道了基礎疾病急性加重情況，3篇研究[7-9]報道了頭痛情況，3篇研究[7-9]報道了胃腸道不良反應情況。PDE5i增加了慢性肺部疾病相關PH患者胃腸道不良反應的發生風險[RR=2.28，95%CI（1.29，4.02），P=0.005]，不會顯著增加基礎疾病急性加重[RR=0.90，95%CI（0.60，1.34），P=0.595]及頭痛[RR=1.44，95%CI（0.98，2.12），P=0.062]的發生風險，見圖6。

圖6 不良事件的meta分析

2.3.6 發表偏倚及敏感性分析結果 因本文納入文獻數目少于10篇，故未進行發表偏倚檢驗。采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，SGRQ評分及頭痛的mete分析結果敏感性高，穩定性欠佳，其余結局指標meta分析結果均穩定可靠。

3 討論

慢性肺部疾病相關PH患者mPAP升高的機制主要為缺氧性肺血管收縮及肺血管重塑。COPD患者的肺血管重塑包括肌性動脈內膜層增厚、外膜炎癥細胞浸潤及內皮功能障礙[13]，其中內皮功能障礙與一氧化氮合酶（eNOS）和前列腺素I2合酶（PGI2-S）的表達降低有關。由于eNOS表達減少，內源性生成NO減少導致生長因子表達增多，進而促進肺動脈內膜增厚及血管收縮[14]。肺血管平滑肌含有大量PDE5，PDE5i通過抑制cGMP降解而增強NO-cGMP信號通路介導的血管平滑肌松弛作用，最終改善肺循環。此外PDE5i兼具抗氧化和抗增殖作用[15]。慢性肺部疾病相關PH與特發性肺動脈高壓有相似的病理機制，本研究表明PDE5i治療慢性肺部疾病相關PH確有一定的積極作用。

6 MWD可反映PH患者的運動能力，常被用于評估各種慢性心肺疾病的嚴重程度及預后情況。在接受7個月西地那非或他達拉非治療后10名間質性肺疾病相關PH患者的6 MWD沒有明顯改善[16]。而另一項關于PDE5i治療特發性間質性肺炎相關PH的研究顯示，151例男性患者的6 MWD改善值中位數為24.5 m，同時6 MWD改善超過20 m的患者獲得了更高的生存率[17]。一篇薈萃分析表示PH特異性療法（以西地那非為主）能改善COPD合并嚴重PH患者的運動能力[18]。本研究結果顯示PDE5i治療組的6MWD改善情況顯著優于對照組，PDE5i可以提高慢性肺部疾病相關PH患者的運動能力。

mPAP與PH患者的預后密切相關，也是運動能力的獨立預測因子。研究顯示mPAP每升高5 mmHg就會引起6 MWD下降11 m[19]。有動物試驗顯示西地那非可顯著減緩缺氧的小鼠右心室纖維化、增厚及收縮壓升高，因此研究者表示PDE5i可能成為治療慢性缺氧疾病相關PH的一種新藥物[20]。Shrestha等[10]發現西地那非可通過擴張肺血管來改善PH，最終提高6 MWD，該研究顯示PASP每增加1 mmHg可引起6 MWD下降約2 m。Vitulo等[6]發現西地那非不能改善COPD相關PH患者的mPAP，該試驗的對象主要是重度PH患者。由于重度PH患者本身可能存在右心功能不全，所以西地那非降低PVR的同時會反饋性引起右心射血量增加，進而可能會影響到mPAP的變化。本嚴謹顯示PDE5i能改善mPAP及PASP，減輕了PH患者的右心室負荷，遠期可能對右心室結構及功能具有保護作用。

有學者提出PH特異藥物雖增加了通氣不良肺泡區域的灌注量，但會導致通氣/灌注（V/Q）比例失調，進而加重低氧血癥。Blanco等[21]發現西地那非給藥1 h后會導致靜息狀態下PaO2降低。一項包含60例患者的RCT顯示西地那非不會顯著影響慢性阻塞性肺疾病相關PH患者休息或運動期間的SaO2與PaO2，3個月試驗周期內沒有出現因動脈氧合惡化而需要緊急處理或者退出的患者[7]。超過4周以上的PDE5i試驗幾乎未曾報道過嚴重的氧合作用惡化事件，這可能是由于患者對慢性給藥產生了適應，期待后續研究進一步闡明原因。目前無證據表明PDE5i對Borg呼吸困難評分、SF-36評分及SGRQ評分有改善作用。臨床應用PDE5i可能導致頭痛、腹瀉、潮紅、肌痛和周圍水腫等，本研究發現PDE5i引起胃腸道不良反應的發生風險增加。

本研究的局限性：納入評價指標不夠全面，缺乏如心肺功能、PaO2、全因死亡率等指標的分析；受納入研究限制，未能根據PH嚴重程度進行亞組分析；本研究納入研究數量少，故未進行發表偏倚的檢測。

綜上，PDE5i可改善慢性肺部疾病相關PH患者的運動能力及肺動脈壓力程度，可能增加胃腸道不良反應的發生風險。上述結論尚待更多大樣本、高質量研究予以驗證。