柴胡加龍骨牡蠣湯治療少陽(yáng)郁火型消渴郁證的療效觀察

王桂娟， 劉福曉， 龔麗， 曾紀(jì)斌

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬寶安中醫(yī)院，廣東深圳 518100）

近年來(lái)，糖尿病的發(fā)病率逐年升高，患病人數(shù)居高不下，是臨床常見(jiàn)的慢性疾病。由于糖尿病患者需長(zhǎng)期口服降糖藥或皮下注射胰島素，還有飲食、運(yùn)動(dòng)等生活方式管理的壓力，血糖監(jiān)測(cè)和管理的繁瑣，以及隨著病程進(jìn)展各種慢性并發(fā)癥的發(fā)生等均讓糖尿病患者的壓力倍增。隨著生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式的發(fā)展，因糖尿病本身或其并發(fā)癥所引起的患者的抑郁情緒也得到了重視。糖尿病合并抑郁癥的發(fā)病率較高，Nichols L等[1]的研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)普通健康人群，糖尿病患者合并抑郁癥的患病率至少增加了兩倍。而據(jù)張明園[2]報(bào)道，中國(guó)國(guó)民的抑郁癥狀發(fā)生率為100人中大約有15～22人，而100位糖尿病患者中大約有21～60人有抑郁癥狀，可見(jiàn)糖尿病與抑郁癥的共患病率之高。

中醫(yī)方面，曾紀(jì)斌教授認(rèn)為，糖尿病患者伴抑郁狀態(tài)可辨為消渴郁證，證型多見(jiàn)少陽(yáng)郁火證，根據(jù)《傷寒論》第107條：“傷寒八九日，下之，胸滿煩驚，小便不利，譫語(yǔ)，一身盡重，不可轉(zhuǎn)側(cè)者，柴胡加龍骨牡蠣湯主之”，曾紀(jì)斌教授喜用經(jīng)方柴胡加龍骨牡蠣湯治療，臨床療效顯著。基于此，本研究以經(jīng)方柴胡加龍骨牡蠣湯為干預(yù)手段，觀察該方治療少陽(yáng)郁火型2型糖尿病合并抑郁狀態(tài)（消渴郁證）患者的臨床療效并探討其可能的作用機(jī)制，以發(fā)揮經(jīng)方的作用，為臨床治療2型糖尿病合并抑郁狀態(tài)拓寬思路并提供更多的科學(xué)依據(jù)，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組選取2020年1月至2021年1月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬寶安中醫(yī)院（集團(tuán)）糖尿病科住院或門(mén)診就診的少陽(yáng)郁火型2型糖尿病合并抑郁狀態(tài)（消渴郁證）患者，共70例。隨機(jī)分組：按1～70的順序給每例患者編號(hào)，利用SPSS生成隨機(jī)數(shù)，將患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各35例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）糖尿病的診斷參照世界衛(wèi)生組織（WHO）1999年提出的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：以多飲、多食、多尿、體質(zhì)量下降為典型糖尿病癥狀，并且隨機(jī)血糖≥11.1 mmol∕L，或空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol∕L，或餐后2 h血糖（2hPG）≥11.1 mmol。其中，至少8 h未攝入熱量稱(chēng)為空腹?fàn)顟B(tài)，并且在試驗(yàn)前數(shù)天保持足夠的碳水化合物攝入；隨機(jī)血糖指一天中不考慮上次用餐時(shí)間的任意時(shí)間血糖。（2）抑郁狀態(tài)的診斷參照《中國(guó)精神障礙分類(lèi)方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版（CCMD-3）》，使用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）（17項(xiàng)），評(píng)分結(jié)果大于7分的患者。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照仝小林整理編訂的《糖尿病中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)》[3]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及2002年中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部發(fā)布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[4]和國(guó)家中醫(yī)藥管理局1994年頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]制定消渴病、郁證的診斷標(biāo)準(zhǔn)和少陽(yáng)郁火證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。（1）消渴郁證的診斷。消渴病診斷要點(diǎn)：是由體質(zhì)因素加以飲食失節(jié)、情志失調(diào)、年高勞倦、外感邪毒或藥石所傷等多種病因所致，以多飲、多食、多尿、形體消瘦、尿有甜味為典型癥狀的病證，相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的糖尿病。郁證診斷要點(diǎn)：①有郁怒、多慮、悲哀、憂愁等情志所傷史；②存在憂郁不暢、精神不振、胸悶脅脹、善太息，或不思飲食、失眠多夢(mèng)、易怒善哭等癥候；③經(jīng)各系統(tǒng)檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查排除器質(zhì)性疾病；④排除癲病、狂病等其他精神性疾病。消渴郁證的診斷應(yīng)同時(shí)符合消渴病和郁證的診斷。（2）少陽(yáng)郁火證的辨證標(biāo)準(zhǔn)：主癥：口渴多飲，情緒憂郁。次癥：胸脅滿悶、心煩易驚、易怒善哭、多慮、夜寐不安、疲乏、身重、脅痛、噯氣太息、健忘、頭暈?zāi)垦！⒖诳嘌矢伞⒉凰硷嬍场盒挠麌I、小便頻多、大便秘結(jié)，婦女可見(jiàn)乳房脹痛、月經(jīng)不調(diào)。舌脈：舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈弦。以上主癥必備，次癥符合3項(xiàng)及以上，結(jié)合舌脈，即可辨證為少陽(yáng)郁火證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述2型糖尿病合并抑郁狀態(tài)的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及少陽(yáng)郁火型消渴郁證的辨證標(biāo)準(zhǔn)；②年齡為20～75歲；③入組前3周未服用相關(guān)的中藥或中成藥；④自愿參加本研究并簽署知情同意書(shū)的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①經(jīng)診斷需同時(shí)接受心理治療或其他抗抑郁的相關(guān)中西醫(yī)藥物治療的患者；②近2個(gè)月內(nèi)接受過(guò)其他抗抑郁治療的患者；③患有強(qiáng)迫癥等精神障礙性疾病的患者；④有精神障礙性疾病史和家族史，或因軀體疾病、腦器質(zhì)性疾病、心血管疾病、酒精或藥物依賴等所致的抑郁患者；⑤1型糖尿病等其他特殊類(lèi)型的糖尿病患者；⑥近1個(gè)月內(nèi)患有糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷、惡性高血壓、心肌梗死、腦血管意外、急性左心衰、急性腎功能衰竭等危急重癥的患者；⑦近1個(gè)月服用過(guò)糖皮質(zhì)激素、β受體阻滯劑、利尿藥、免疫抑制劑、平喘藥、抗結(jié)核藥、抗精神病藥和避孕藥等可引起血糖升高的藥物的患者；⑧妊娠期或哺乳期婦女；⑨不能配合治療，或有嚴(yán)重精神分裂，存在自殺傾向和行為的患者；⑩近3個(gè)月內(nèi)參加其他藥物臨床試驗(yàn)的患者；○1對(duì)中藥有過(guò)敏或嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者。

1.5 剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或試驗(yàn)計(jì)劃規(guī)定的情況者；②未完成治療全過(guò)程的2∕3，或雖完成治療的2∕3，但臨床資料不完整，影響至少一項(xiàng)療效判定者；③依從性差，未按要求治療，自行更改或停止治療，或主動(dòng)提出中止試驗(yàn)要求者；④經(jīng)評(píng)估病情嚴(yán)重，需接受精神科專(zhuān)科抗抑郁治療者。

1.6 治療方法

1.6.1 對(duì)照組給予西醫(yī)常規(guī)治療，即根據(jù)《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）》[6]對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行疾病教育、運(yùn)動(dòng)和飲食指導(dǎo)以及自我血糖監(jiān)測(cè)，并根據(jù)病情需要調(diào)整降糖方案以控制血糖，同時(shí)積極進(jìn)行血壓、血脂、體質(zhì)量控制等治療措施。血糖控制目標(biāo)：參照《中國(guó)住院患者血糖管理專(zhuān)家共識(shí)》[7]中推薦的標(biāo)準(zhǔn)。療程為12周。

1.6.2 試驗(yàn)組在對(duì)照組常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予柴胡加龍骨牡蠣湯治療。方藥組成：柴胡20 g、黃芩10 g、法半夏10 g、黨參10 g、大黃5 g（后下）、茯苓10 g、桂枝6 g、生龍骨30 g（先煎）、生牡蠣30 g（先煎）、珍珠母30 g（先煎）、生姜10 g、大棗10 g（注：因原方中鉛丹“有毒，不宜內(nèi)服，慎防鉛中毒”，基于臨床試驗(yàn)研究的安全性原則去掉鉛丹，為取其定驚作用，用安全性高且有定驚功效的珍珠母代替）。上述中藥均由廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬寶安中醫(yī)院（集團(tuán)）中藥房提供。每日1劑，常規(guī)煎取300 mL，分早晚2次溫服，療程為12周。

1.7 觀察指標(biāo)及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.7.1 中醫(yī)證候評(píng)分參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[4]和《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]制定中醫(yī)證候積分表。主癥按正常、輕、中、重度分別計(jì)為0、3、6、9分，次癥按正常、輕、中、重度分別計(jì)為0、1、2、3分；分值越高，表示病情越嚴(yán)重。觀察2組患者治療前后中醫(yī)證候積分的變化情況。

1.7.2 HAMD評(píng)分采用HAMD評(píng)分評(píng)估患者的抑郁程度，分值越高，表示抑郁越嚴(yán)重。觀察2組患者治療前后HAMD評(píng)分的變化情況。

1.7.3 糖代謝相關(guān)指標(biāo)及血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）水平檢測(cè)觀察2組患者治療前后空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹胰島素（FIns）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）和血清BDNF水平的變化情況。其中，血清BDNF水平采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（ELISA）檢測(cè)。

1.7.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.7.4.1 抑郁改善療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)精神學(xué)會(huì)擬定的4級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，即根據(jù)治療前后HAMD評(píng)分值的減分率來(lái)評(píng)定療效。減分率=（治療前評(píng)分值－治療后評(píng)分值）∕治療前評(píng)分值×100%。療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：痊愈：減分率≥75%；顯效：50%≤減分率＜75%；有效：25%≤減分率＜50%；無(wú)效：減分率＜25%。總有效率＝（痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）∕總病例數(shù)×100%。

1.7.4.2 中醫(yī)證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)治療前后中醫(yī)證候積分的變化情況來(lái)評(píng)定療效。證候積分改善率=（治療前證候總積分－治療后證候總積分）∕治療前證候總積分×100%。療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：臨床痊愈：中醫(yī)證候積分改善率≥95%，中醫(yī)癥狀消失或基本消失；顯效：70%≤中醫(yī)證候積分改善率＜95%，中醫(yī)癥狀明顯改善；有效：30%≤中醫(yī)證候積分改善率＜70%，中醫(yī)癥狀部分改善；無(wú)效：中醫(yī)證候積分改善率＜30%，中醫(yī)癥狀無(wú)明顯改善，甚或加重。總有效率＝（臨床痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）∕總病例數(shù)×100%。

1.7.5 安全性評(píng)價(jià)觀察2組患者治療過(guò)程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，以及治療前后血、尿、大便常規(guī)和心電圖、肝功能、腎功能的變化情況，以評(píng)價(jià)2組的安全性。

1.8 統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料組間比較采用Mann-WhitneyU秩和檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者脫落情況及基線資料比較研究過(guò)程中，2組各有5例患者脫落，最終各有30例患者完成試驗(yàn)。對(duì)照組30例患者中，男11例，女19例，平均年齡（52.50±10.00）歲；平均病程（43.00±19.64）個(gè)月；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為（24.92±3.86）kg∕m2；有并發(fā)癥22例，無(wú)并發(fā)癥8例；高中以上學(xué)歷11例，高中以下學(xué)歷19例。試驗(yàn)組30例患者中，男13例，女17例，平均年齡（48.77±8.26）歲；平均病程（35.67±19.78）個(gè)月；BMI為（24.18±3.72）kg∕m2；有并發(fā)癥20例，無(wú)并發(fā)癥10例；高中以上學(xué)歷14例，高中以下學(xué)歷16例。2組患者的性別、年齡、病程、BMI、并發(fā)癥情況及學(xué)歷等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者抑郁改善療效比較表1結(jié)果顯示：治療12周后，試驗(yàn)組抑郁改善療效的總有效率為86.7%（26∕30），對(duì)照組為40.0%（12∕30）；組間比較，試驗(yàn)組的總體療效（秩和檢驗(yàn)）和總有效率（χ2檢驗(yàn)）均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表1 2組2型糖尿病合并抑郁狀態(tài)患者抑郁改善療效比較Table 1 Comparison of depression improvement efficacy between the two groups of type 2 diabetes mellitus patients complicated with depression [例（%）]

2.3 2組患者中醫(yī)證候療效比較表2結(jié)果顯示：治療12周后，試驗(yàn)組中醫(yī)證候療效的總有效率為90.0%（27∕30），對(duì)照組為43.3%（13∕30）；組間比較，試驗(yàn)組的總體療效（秩和檢驗(yàn)）和總有效率（χ2檢驗(yàn)）均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表2 2組2型糖尿病合并抑郁狀態(tài)患者中醫(yī)證候療效比較Table 2 Comparison of TCM syndrome efficacy between the two groups of type 2 diabetes mellitus patients complicated with depression [例（%）]

2.4 2組患者治療前后HAMD評(píng)分比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者的HAMD評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的HAMD評(píng)分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且試驗(yàn)組對(duì)HAMD評(píng)分的降低作用明顯優(yōu)于對(duì)照組，組間治療后及差值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表3 2組2型糖尿病合并抑郁狀態(tài)患者治療前后漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分比較Table 3 Comparison of HAMD scores between the two groups of type 2 diabetes mellitus patients complicated with depression before and after treatment（±s，分）

表3 2組2型糖尿病合并抑郁狀態(tài)患者治療前后漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分比較Table 3 Comparison of HAMD scores between the two groups of type 2 diabetes mellitus patients complicated with depression before and after treatment（±s，分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對(duì)照組比較

組別對(duì)照組試驗(yàn)組差值2.87±4.85 9.53±3.46②例數(shù)（例）30 30治療前20.93±2.26 20.23±2.43治療后18.07±3.35①10.60±3.21①②

2.5 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較表4結(jié)果顯示：治療前，2組患者的中醫(yī)證候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的中醫(yī)證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且試驗(yàn)組對(duì)中醫(yī)證候積分的降低作用明顯優(yōu)于對(duì)照組，組間治療后及差值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表4 2組2型糖尿病合并抑郁狀態(tài)患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of type 2 diabetes mellitus patients complicated with depression before and after treatment （±s，分）

表4 2組2型糖尿病合并抑郁狀態(tài)患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of type 2 diabetes mellitus patients complicated with depression before and after treatment （±s，分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對(duì)照組比較

組別對(duì)照組試驗(yàn)組差值6.33±8.33 12.20±8.54②例數(shù)（例）30 30治療前26.13±7.13 26.57±6.90治療后19.80±5.05①14.37±7.26①②

2.6 2組患者治療前后糖代謝相關(guān)指標(biāo)比較表5和表6結(jié)果顯示：治療前，2組患者的FPG、2hPG、HbA1c、FIns、HOMA-IR水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，試驗(yàn)組的FPG、2hPG、HbA1c、FIns、HOMA-IR水平和對(duì)照組的2hPG、HbA1c水平均較治療前明顯降低（P＜0.01），且試驗(yàn)組對(duì)FPG、2hPG、HbA1c、FIns、HOMA-IR水平的降低作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，組間治療后及差值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表5 2組2型糖尿病合并抑郁狀態(tài)患者治療前后FPG、2hPG、HbA1c水平比較Table 5 Comparison of the FPG，2hPG and HbA1c levels between the two groups of type 2 diabetes mellitus patients complicated with depression before and after treatment （±s）

表5 2組2型糖尿病合并抑郁狀態(tài)患者治療前后FPG、2hPG、HbA1c水平比較Table 5 Comparison of the FPG，2hPG and HbA1c levels between the two groups of type 2 diabetes mellitus patients complicated with depression before and after treatment （±s）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，③P＜0.01，與對(duì)照組比較

組別對(duì)照組例數(shù)（例）30 30試驗(yàn)組30 30 HbA1c（%）7.65±0.85 7.38±0.68①0.26±0.42 7.49±0.81 6.88±0.42①③0.61±0.82②時(shí)間治療前治療后差值治療前治療后差值FPG（mmol·L-1）7.81±1.31 7.30±1.21 0.51±1.49 7.61±1.67 6.10±0.91①③1.51±1.81②2hPG（mmol·L-1）11.89±1.50 9.56±1.47①2.33±2.56 11.64±1.32 7.90±0.79①③3.74±1.06③

表6 2組2型糖尿病合并抑郁狀態(tài)患者治療前后FIns、HOMA-IR水平比較Table 6 Comparison of the levels of FIns and HOMAIR between the two groups of type 2 diabetes mellitus patients complicated with depression before and after treatment （±s）

表6 2組2型糖尿病合并抑郁狀態(tài)患者治療前后FIns、HOMA-IR水平比較Table 6 Comparison of the levels of FIns and HOMAIR between the two groups of type 2 diabetes mellitus patients complicated with depression before and after treatment （±s）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對(duì)照組比較

組別對(duì)照組試驗(yàn)組FIns（μU·mL-1）16.37±1.28 16.72±1.27-0.35±1.12 16.15±1.43 14.57±1.23①②1.57±1.78②HOMA-IR 5.74±1.32 5.41±0.93 0.32±1.07 5.55±1.63 3.99±0.90①②1.56±1.79②例數(shù)（例）30 30 30 30時(shí)間治療前治療后差值治療前治療后差值

2.7 2組患者治療前后血清BDNF水平比較表7結(jié)果顯示：治療前，2組患者血清BDNF水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，試驗(yàn)組患者血清BDNF水平較治療前明顯提高（P＜0.01），而對(duì)照組無(wú)明顯變化（P＞0.05）；試驗(yàn)組對(duì)血清BDNF水平的提高作用明顯優(yōu)于對(duì)照組，組間治療后及差值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表7 2組2型糖尿病合并抑郁狀態(tài)患者治療前后血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）水平比較Table 7 Comparison of serum BDNF level between the two groups of type 2 diabetes mellitus patients complicated with depression before and after treatment （±s，ng·mL-1）

表7 2組2型糖尿病合并抑郁狀態(tài)患者治療前后血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）水平比較Table 7 Comparison of serum BDNF level between the two groups of type 2 diabetes mellitus patients complicated with depression before and after treatment （±s，ng·mL-1）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對(duì)照組比較

組別對(duì)照組試驗(yàn)組差值0.10±1.16-4.42±2.58②例數(shù)（例）30 30治療前14.08±1.12 14.19±1.20治療后13.97±1.57 18.61±1.96①②

2.8 相關(guān)分析對(duì)2組患者進(jìn)行Pearson相關(guān)分析，結(jié)果顯示：HAMD評(píng)分與HOMA-IR呈顯著正相關(guān)（r=0.685，P＜0.01）；血清BDNF分別與HAMD評(píng)分、HOMA-IR呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.790和r=-0.688，P＜0.01）。

2.9 安全性評(píng)價(jià)治療期間，2組患者均無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生，且患者的三大常規(guī)和肝腎功能等安全性指標(biāo)均未見(jiàn)明顯異常。

3 討論

糖尿病伴隨抑郁狀態(tài)的發(fā)病率高而識(shí)別率低，并且抑郁狀態(tài)對(duì)血糖控制有著很大的負(fù)面影響。壽涓等[8]在進(jìn)行一項(xiàng)針對(duì)60歲以上的2型糖尿病患者的問(wèn)卷調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，對(duì)比非抑郁組，抑郁組的代謝控制更差，且抑郁越嚴(yán)重的患者其代謝紊亂也越嚴(yán)重。顯而易見(jiàn)，糖尿病患者的抑郁情緒會(huì)影響糖代謝而使得血糖水平升高，而血糖水平的升高又會(huì)影響患者的心情而使得患者的情緒更加低落，從而形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致糖尿病合并抑郁狀態(tài)的患者更難實(shí)現(xiàn)血糖達(dá)標(biāo)。糖尿病患者會(huì)經(jīng)常抱怨其癥狀，甚至過(guò)度擔(dān)心并發(fā)癥的發(fā)生及已經(jīng)出現(xiàn)的癥狀的繼續(xù)進(jìn)展，由于合并抑郁癥狀比無(wú)抑郁癥狀的2型糖尿病患者的服藥依從性、堅(jiān)持體育鍛煉、堅(jiān)持飲食建議以及堅(jiān)持血糖監(jiān)測(cè)的能力更差，患者的自我護(hù)理能力明顯下降[9-11]，因此，合并抑郁狀態(tài)的糖尿病患者不僅血糖控制更差，其發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)也更大。目前，西醫(yī)治療糖尿病合并抑郁狀態(tài)主要是在糖尿病治療的基礎(chǔ)上注重抗抑郁藥的應(yīng)用以及心理治療，但尚未形成規(guī)范的診療標(biāo)準(zhǔn)。通過(guò)對(duì)患者抑郁癥狀的治療，可使患者的抑郁情緒得到緩解的同時(shí)，也使患者的血糖波動(dòng)減少和血糖控制達(dá)標(biāo)。

中醫(yī)學(xué)把糖尿病伴隨抑郁狀態(tài)歸屬于“消渴郁證”范疇。曾紀(jì)斌教授結(jié)合多年臨床經(jīng)驗(yàn)，提出消渴病多見(jiàn)少陽(yáng)病證，認(rèn)為少陽(yáng)樞機(jī)不利則氣血津液運(yùn)行無(wú)常，氣不能行則津液無(wú)以化生，導(dǎo)致津液耗傷，燥熱內(nèi)生而成消渴。現(xiàn)代人生活節(jié)奏快，加之消渴病不能完全治愈，長(zhǎng)期服藥和飲食控制等更讓消渴病患者的壓力倍增，故患者多見(jiàn)情志失調(diào)，而情志不暢又可致少陽(yáng)氣機(jī)疏泄失常愈重，日久郁而化火，少陽(yáng)相火上炎，上擾心神，導(dǎo)致膽氣不寧、神志難安煩懊而情緒憂郁；津液運(yùn)行失常日久，又可停滯成痰，痰濁蒙閉心包而易致驚悸；濕痰凝滯，一身困重，無(wú)所不適；津液輸布障礙，不能上乘濡養(yǎng)，郁久化熱生火，耗氣傷陰，故口干加重；消渴遷延難愈，津液又凝結(jié)成痰成瘀，導(dǎo)致消渴并發(fā)癥叢生，從而形成惡性循環(huán)。因此，在治療上，根據(jù)本病多見(jiàn)少陽(yáng)郁火型，方用柴胡加龍骨牡蠣湯以暢達(dá)少陽(yáng)樞機(jī)，疏解少陽(yáng)郁滯，使郁火消散而情志順?biāo)臁⑸裰景矊幤胶停艚Y(jié)得散而氣血流通、津液正常濡養(yǎng)，使全身得以滋潤(rùn)而血糖下降。

柴胡加龍骨牡蠣湯中君以柴胡和黃芩，柴胡除煩寧膽安神力強(qiáng)，善達(dá)少陽(yáng)之木氣，可解少陽(yáng)之氣郁，《日華子本草》云柴胡可“除煩止驚”，加之黃芩苦寒以清解少陽(yáng)之郁熱，兩者合用以調(diào)暢少陽(yáng)氣機(jī)，既可通達(dá)氣郁又可清解郁火。樞機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)正常，氣機(jī)升降出入順暢，則情志舒解，津液正常輸布、流通而消渴自止。方中臣以龍骨、牡蠣、珍珠母鎮(zhèn)心安神、止煩定驚。原方中的鉛丹有毒，故以同功效的珍珠母代之，《飲片新參》稱(chēng)珍珠母可“安神魂”。張錫純稱(chēng)“龍骨、牡蠣固為魂魄精神之要藥也”，可使“魂魄安定，精神自足，虛弱自愈”。少陽(yáng)郁結(jié)化火，郁久氣機(jī)壅塞，水道停滯而成痰，痰又可夾火，痰火上蒙，閉阻心包，擾亂心神，故用牡蠣以化痰散結(jié)，又佐以半夏化痰降逆、生姜化痰和胃。少陽(yáng)樞機(jī)不利，疏泄失常，若脾胃失于健運(yùn)，則更易生痰，故佐以茯苓健脾滲濕，使脾健而無(wú)生痰之源，滲濕而痰有出路。同時(shí)，茯苓又可寧心，《神農(nóng)本草經(jīng)》詳述茯苓可治情志不遂，“主胸脅逆氣，憂恚驚邪恐悸”，而《本草綱目》盛贊其久服可“安魂養(yǎng)神”；此外，茯苓又可“止消渴”（載于《名醫(yī)別錄》），此乃因茯苓健脾祛濕即可“利竅”，使得脾散精功能正常而使精微物質(zhì)上承下達(dá)、流通周身，正如《本草衍義》所述，其既能“開(kāi)心益智”，又能“導(dǎo)濁生津”。方中還佐以黨參、大棗以益氣健脾養(yǎng)營(yíng)，配合茯苓以補(bǔ)養(yǎng)心脾，因“心主神明”，心得養(yǎng)，則血脈流利，神明通亮，神志安和。此外，張仲景云治痰飲當(dāng)以“溫藥和之”，故方中佐桂枝以通陽(yáng)化氣，以助半夏、生姜、茯苓消痰飲。桂枝亦是解少陽(yáng)郁結(jié)之妙藥，《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》稱(chēng)桂枝條達(dá)之效一為“抑”，“善抑肝木之盛使不橫恣”，二為“理”，“善理肝木之郁”；又有《長(zhǎng)沙藥解》解釋其能入肝、走血分、行經(jīng)絡(luò)，而“能止奔豚，更安驚悸”。小劑量大黃能清熱通腑、破瘀血，正如《雷公炮制藥性解》所言：“必用大黃豁之，則肝脾通暢，推陳而致新矣”。故方中用大黃以瀉熱通腑，導(dǎo)少陽(yáng)郁火下行，使之不得上擾心神，且“血能載氣”，故其合桂枝以溫通血脈，使得血脈流利，氣機(jī)斡旋，升降出入順暢。全方攻補(bǔ)兼施，寒溫同用，共奏疏解少陽(yáng)郁熱、化痰行血、重鎮(zhèn)安神之功效。

本研究結(jié)果顯示，在糖代謝方面，對(duì)照組經(jīng)一般基礎(chǔ)降糖治療后能有效控制血糖，試驗(yàn)組加用柴胡加龍骨牡蠣湯治療，能在一般降糖治療基礎(chǔ)上幫助患者更快實(shí)現(xiàn)血糖達(dá)標(biāo)，改善患者的高血糖狀態(tài)。另外，本研究還提示，治療前，2組患者的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）較高，說(shuō)明2組患者均存在不同程度的胰島素抵抗。有研究[12]證實(shí)，相比無(wú)抑郁癥狀患者，伴有抑郁癥狀的2型糖尿病患者的胰島素抵抗水平更高、胰島素敏感性及胰島β細(xì)胞分泌功能下降更明顯，提示抑郁對(duì)胰島功能有明顯的損害作用。本研究中，2組患者均表現(xiàn)出較高水平的胰島素抵抗，并且漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分與HOMA-IR有顯著的正相關(guān)關(guān)系，提示抑郁程度越重，胰島素抵抗水平越高。而經(jīng)治療后，試驗(yàn)組的HOMA-IR水平明顯下降，說(shuō)明柴胡加龍骨牡蠣湯能有效改善伴有抑郁癥狀的2型糖尿病患者的胰島素抵抗水平。柴胡加龍骨牡蠣湯可有效降血糖已得到較多臨床研究的證實(shí)[13-15]；不僅如此，黃開(kāi)顏[16]使用本方治療2型糖尿病患者，結(jié)果表明患者的空腹血糖、胰島素抵抗指數(shù)、胰島細(xì)胞功能指數(shù)均較治療前明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與本研究結(jié)果基本一致。

在抗抑郁作用方面，本研究結(jié)果顯示，對(duì)比治療前，2組患者治療后的HAMD評(píng)分均明顯下降（P＜0.01），且試驗(yàn)組對(duì)HAMD評(píng)分的降低作用明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）。同時(shí)，在抑郁改善療效方面，試驗(yàn)組的總有效率為86.7%（26∕30），對(duì)照組為40.0%（12∕30）；組間比較，試驗(yàn)組的總體療效和總有效率均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01），說(shuō)明柴胡加龍骨牡蠣湯有較好的改善抑郁癥狀、降低HAMD評(píng)分的作用。對(duì)照組未采取任何措施干預(yù)患者的抑郁狀態(tài)，但治療后HAMD評(píng)分也有所下降，其可能的原因：經(jīng)西醫(yī)常規(guī)基礎(chǔ)治療后，患者血糖下降，加上健康教育及飲食、運(yùn)動(dòng)的正確指導(dǎo)，患者對(duì)糖尿病的患病事實(shí)及并發(fā)癥發(fā)生的事實(shí)等已逐漸接受，對(duì)疾病的擔(dān)憂和恐懼感亦有所下降，故患者的抑郁情緒也可得以緩解，因此，患者的HAMD評(píng)分也有所下降。同時(shí)，本研究結(jié)果還提示，對(duì)照組仍有很大比例的患者的HAMD評(píng)分未見(jiàn)改善，因抑郁情緒導(dǎo)致服藥依從性下降及飲食、運(yùn)動(dòng)、自我血糖監(jiān)測(cè)等的消極對(duì)待，導(dǎo)致血糖控制仍不達(dá)標(biāo)，而抑郁情緒與糖代謝互相影響，患者因長(zhǎng)期高血糖和應(yīng)激狀態(tài)（如并發(fā)癥發(fā)生等）又可加重抑郁情緒。相比對(duì)照組而言，試驗(yàn)組使用柴胡加龍骨牡蠣湯治療，能更大程度地降低HAMD評(píng)分，在緩解患者抑郁狀態(tài)方面更具優(yōu)勢(shì)。目前已有不少實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究表明柴胡加龍骨牡蠣湯治療抑郁確有療效。朱亦誠(chéng)[17]使用本方對(duì)嗅球摘除抑郁模型小鼠進(jìn)行喂飼，結(jié)果提示本方具有快速持久的抗抑郁作用；對(duì)使用本方治療2周的抑郁患者的睡眠及抑郁癥軀體癥狀亦有明顯的改善作用（P＜0.05）。戈宏焱[18]在柴胡加龍骨牡蠣湯的抗抑郁成分研究中發(fā)現(xiàn)，柴胡中所含的柴胡皂苷有較好的抗抑郁作用，并認(rèn)為其作用可能與提高血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）的表達(dá)相關(guān)。

在中醫(yī)臨床療效方面，對(duì)比治療前，2組患者治療后的中醫(yī)證候積分均明顯降低（P＜0.01），且試驗(yàn)組對(duì)中醫(yī)證候積分的降低作用明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）。同時(shí)，在中醫(yī)證候療效方面，試驗(yàn)組的總有效率為90.0%（27∕30），對(duì)照組為43.3%（13∕30）；組間比較，試驗(yàn)組的總體療效和總有效率均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01），說(shuō)明柴胡加龍骨牡蠣湯有較好的改善伴有抑郁癥狀的2型糖尿病患者中醫(yī)臨床癥狀的作用。

在機(jī)制研究方面，既往研究發(fā)現(xiàn)，血清BDNF可通過(guò)中樞及外周途徑降低血糖。Nakagawa T等[19-20]的研究指出，通過(guò)外源性給予BDNF的肥胖糖尿病小鼠，表明其可通過(guò)改善胰島素抵抗來(lái)降低血糖水平，進(jìn)一步在大鼠腦室內(nèi)給予BDNF，表明其可通過(guò)直接作用于大腦來(lái)調(diào)節(jié)葡萄糖代謝。即BDNF可在中樞神經(jīng)系統(tǒng)與其受體相結(jié)合后通過(guò)中樞調(diào)節(jié)單元來(lái)控制血糖下降，而在外周組織可通過(guò)改善胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗，保護(hù)胰島素功能來(lái)降低血糖。在本方的抗抑郁機(jī)制研究方面，有較多的研究證實(shí)，柴胡加龍骨牡蠣湯的抗抑郁作用與BDNF相關(guān)。如厲璐帆等[21]證實(shí)，其抗抑郁作用是通過(guò)顯著提高慢性應(yīng)激大鼠的血清BDNF水平而實(shí)現(xiàn)的；褚衍友[22]發(fā)現(xiàn)，使用本方可通過(guò)提高患者血清BDNF水平而緩解腦卒中后抑郁患者的抑郁癥狀以及改善患者的神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)功能。這些研究均表明，該方具有療效顯著、見(jiàn)效快、不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)，并初步證明其可通過(guò)上調(diào)血清BDNF水平而達(dá)到抗抑郁作用。目前有研究證明糖尿病和抑郁共病與BDNF相關(guān)，即血清BDNF水平與2型糖尿病合并抑郁存在相關(guān)性[23]；同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)了BDNFVal66Met多態(tài)性能通過(guò)降低血清BDNF水平而參與了2型糖尿病合并抑郁的共病機(jī)制[24]。本研究結(jié)果提示，試驗(yàn)組經(jīng)柴胡加龍骨牡蠣湯治療后血清BDNF水平明顯上升，同時(shí)，經(jīng)Pearson相關(guān)分析，血清BDNF與HAMD評(píng)分、HOMA-IR分別呈顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系，提示消渴病患者的抑郁情緒愈嚴(yán)重則BDNF水平愈低，胰島素抵抗更嚴(yán)重。表明服用柴胡加龍骨牡蠣湯可使患者的BDNF水平上升，進(jìn)而使患者的抑郁狀態(tài)和胰島素抵抗情況得到改善，提示柴胡加龍骨牡蠣湯可能通過(guò)上調(diào)BDNF水平而達(dá)到有效治療少陽(yáng)郁火型2型糖尿病合并抑郁狀態(tài)的效果。

綜上所述，柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合基礎(chǔ)降糖方案治療，能有效改善少陽(yáng)郁火型2型糖尿病合并抑郁狀態(tài)（消渴郁證）患者臨床癥狀，減輕患者抑郁程度，同時(shí)，相比單純的基礎(chǔ)降糖方案治療，其控制血糖和改善胰島素抵抗的效果更優(yōu)，其機(jī)制可能與上調(diào)血清BDNF水平相關(guān)。