祛瘀生新方聯合益生菌治療潰瘍性結腸炎的療效分析

馬慧潔， 吳娜

（河北北方學院附屬第一醫院消化科，河北張家口 075000）

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）為一種病因未明的炎癥性消化系統疾病。該病除會給患者身心帶來較大痛苦外，還可能會引起中毒性巨結腸、腸道大出血等腸道嚴重并發癥[1]。目前，普遍認為，潰瘍性結腸炎的發生與環境、遺傳、腸道微生態及免疫失調等因素有關[2]。現代醫學多采用水楊酸制劑、免疫抑制劑、益生菌制劑等藥物進行治療，但無法達到理想療效[3]。近年來，中醫在潰瘍性結腸炎病機及治療的研究方面取得一定進展。中醫學認為，本病多由脾胃虛弱，氣機紊亂，瘀血內阻所致[4]。為此，本研究嘗試采用祛瘀生新方與益生菌聯合治療潰瘍性結腸炎脾胃氣虛型患者，獲得較佳的效果，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 樣本量估算本研究屬于隨機對照研究，主要研究終點為臨床療效，通過查閱文獻，預計對照組的臨床療效為72%，研究組為92%，設雙側α=0.05，把握度為90%，使用PASS15.0軟件計算得到每組需要樣本量為73例，共需146例。考慮到10%脫落率，最終取每組82例，共納入164例。

1.2 研究對象及分組經醫院倫理委員會審核批準后，收集2018年12月至2021年1月在河北北方學院附屬第一醫院消化科門診或住院部接受治療，明確診斷為慢性潰瘍性結腸炎脾胃氣虛型的患者，共164例。分組方法為利用Excel函數生成164個隨機數，根據患者入院順序依次分配，奇數設為對照組，偶數設為研究組。將164例患者隨機分成研究組和對照組，每組各82例。

1.3 診斷標準西醫診斷標準：參照《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》[5]中有關潰瘍性結腸炎的診斷標準。中醫辨證標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]制定潰瘍性結腸炎脾胃氣虛型的辨證標準。主癥：腹瀉，便溏，黏液血便，食后腹脹，食少納差；次癥：腹部隱痛喜按，神疲乏力，面色萎黃，腹脹腸鳴；舌象與脈象：舌淡苔薄白，脈細弱或濡緩。

1.4 納入標準①符合上述西醫潰瘍性結腸炎的診斷標準，且中醫辨證為脾胃氣虛型；②年滿18歲，但未超過70歲；③病程在3個月及以上，病情在活動期；④入組前1個月未應用過益生菌等相關藥物治療；⑤自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.5 排除標準①克羅恩病、腸結核等其他腸道疾病患者；②合并有重要臟器嚴重病變、惡性腫瘤、免疫性疾病的患者；③有腸道切除手術史的患者；④過敏體質及對受試藥物過敏的患者；⑤精神病患者；⑥妊娠期或哺乳期婦女；⑦依從性差，未遵醫囑用藥治療的患者。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組給予益生菌治療。用法：服用雙歧桿菌三聯活菌膠囊（生產廠家：上海上藥信誼藥廠有限公司；批準文號：國藥準字S10950032；規格：0.21 g∕粒），口服，每次2粒，每日3次。連續治療4周。

1.6.2 研究組在對照組基礎上聯合祛瘀生新方治療。方藥組成：黃芪40 g，太子參30 g，白術15 g，地錦草20 g，川芎9 g，生地黃15 g，雞眼草20 g，桃仁9 g。上述中藥均由河北北方學院附屬第一醫院中藥房提供。每日1劑，水煎取汁300 mL，分早晚2次溫服。連續治療4周。

1.7 觀察指標及療效判定標準

1.7.1 中醫證候評分參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]制定潰瘍性結腸炎脾胃氣虛型的證候評分表，分別于治療前和治療4周后對2組患者的腹痛、腹瀉、黏液血便、食少納差等證候進行量化評分。按各癥狀的嚴重程度分為無、輕度、中度、重度4級，分別計為0、2、4、6分。其中，0分：未見癥狀；2分：癥狀輕微或偶發；4分：癥狀明顯或間斷發生；6分：癥狀重或持續發生。

1.7.2 血清炎性因子檢測于治療前和治療4周后采集2組患者晨起空腹時靜脈血3 mL，經離心獲得血清后于-70℃環境下冷藏待測。采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素8（IL-8）、白細胞介素1β（IL-1β）等炎性因子水平，試劑盒均由上海酶聯生物科技有限公司提供。

1.7.3 免疫功能檢測采用Quanta SC型流式細胞儀對2組患者治療前和治療4周后血清T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+進行檢測，并計算CD4+∕CD8+比值。

1.7.4 療效判定標準治療4周后，參照《中醫病證診斷療效標準》[7]判定2組療效。顯效：臨床癥狀消退，腸鏡檢查結果未見異常；有效：臨床癥狀明顯減輕，腸鏡檢查結果有明顯改善；無效：臨床癥狀及腸鏡檢查結果未見改善。總有效率=（顯效例數＋有效例數）∕總病例數×100%。

1.8 統計方法應用SPSS21.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數±標準差（±s）描述，經Shapiro-Wilk檢驗確認符合正態分布者，采用t檢驗（其中組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗），不符合正態分布者采用秩和檢驗；計數資料用率或構成比描述，組間比較采用χ2檢驗；等級資料組間比較采用秩和檢驗。均采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者脫落情況及基線資料比較在研究期間，有5例患者脫落，最終共有159例患者完成試驗，其中對照組為79例，研究組為80例。對照組79例患者中，男46例，女33例；年齡最小32歲，最大68歲，平均（51.23±6.38）歲；病程最短5個月，最長8年，平均（4.17±1.39）年；結腸鏡下分級：1級17例，2級35例，3級27例。研究組80例患者中，男48例，女32例；年齡最小33歲，最大67歲，平均（51.56±6.03）歲；病程最短7個月，最長8年，平均（4.23±1.42）年；結腸鏡下分級：1級16例，2級38例，3級26例。2組患者的性別、年齡、病程、結腸鏡下分級情況等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者臨床療效比較表1結果顯示：治療4周后，研究組的總有效率為92.50%（74∕80），對照組為72.15%（57∕79）；組間比較，研究組的總有效率和總體療效均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表1 2組潰瘍性結腸炎患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with ulcerative colitis [例（%）]

2.3 2組患者治療前后中醫證候評分比較表2結果顯示：治療前，2組患者腹痛、腹瀉、黏液血便、食少納差等中醫證候評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的腹痛、腹瀉、黏液血便、食少納差等中醫證候評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且研究組的降低作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表2 2組潰瘍性結腸炎患者治療前后中醫證候評分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with ulcerative colitis before and after treatment （±s，分）

表2 2組潰瘍性結腸炎患者治療前后中醫證候評分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with ulcerative colitis before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別對照組研究組t值P值例數（例）79 80腹痛治療前3.91±1.02 3.76±0.97 0.950 0.343治療后1.14±0.37①0.51±0.16①②13.965 0.000治療后1.64±0.49①0.83±0.25①②13.153 0.000腹瀉治療前3.63±0.82 3.49±0.76 1.117 0.266治療后1.35±0.47①0.60±0.18①②13.318 0.000黏液血便治療前3.22±0.71 3.06±0.68 1.451 0.149治療后1.23±0.43①0.57±0.14①②13.046 0.000食少納差治療前3.53±0.79 3.35±0.72 1.502 0.135

2.4 2組患者治療前后血清炎性因子水平比較表3結果顯示：治療前，2組患者血清TNF-α、IL-8、IL-1β水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者血清TNF-α、IL-8、IL-1β水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且研究組的降低作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表3 2組潰瘍性結腸炎患者治療前后血清炎性因子水平比較Table 3 Comparison of serum levels of inflammatory factors between the two groups of patients with ulcerative colitis before and after treatment （±s）

表3 2組潰瘍性結腸炎患者治療前后血清炎性因子水平比較Table 3 Comparison of serum levels of inflammatory factors between the two groups of patients with ulcerative colitis before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別對照組研究組t值P值例數（例）79 80 TNF-α（pg?mL-1）治療前65.36±8.91 64.86±7.57 0.382 0.703治療后23.56±5.91①12.81±3.02①②14.469 0.000治療后42.70±6.53①25.16±5.19①②18.762 0.000 IL-8（ng?L-1）治療前73.10±8.26 72.49±7.81 0.479 0.633治療后56.69±6.03①41.45±5.20①②17.073 0.000 IL-1β（ng?L-1）治療前39.12±8.29 38.74±7.62 0.301 0.764

2.5 2組患者治療前后免疫功能指標比較表4結果顯示：治療前，2組患者血清T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+水平和CD4+∕CD8+比值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者血清T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+水平和CD4+∕CD8+比值均較治療前明顯升高（P＜0.05），CD8+水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且研究組對血清T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+水平和CD4+∕CD8+比值的升高作用及對CD8+水平的降低作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表4 2組潰瘍性結腸炎患者治療前后免疫功能指標比較Table 4 Comparison of immune function indexes between the two groups of patients with ulcerative colitis before and after treatment （±s）

表4 2組潰瘍性結腸炎患者治療前后免疫功能指標比較Table 4 Comparison of immune function indexes between the two groups of patients with ulcerative colitis before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別對照組研究組t值P值例數（例）79 80 CD3+（%）治療前52.35±8.61 51.29±8.17 0.796 0.427治療后2.12±0.43①2.87±0.58①②9.253 0.000治療后61.70±10.63①74.35±11.94①②7.053 0.000 CD4+（%）治療前31.58±6.42 30.86±6.24 0.717 0.474治療后36.16±7.50①42.05±8.61①②4.597 0.000 CD8+（%）治療前20.56±5.41 20.19±4.73 0.459 0.647治療后17.40±3.36①14.67±3.15①②5.286 0.000 CD4+∕CD8+比值治療前1.54±0.38 1.48±0.35 1.036 0.302

3 討論

潰瘍性結腸炎為一種多發的消化內科疾病，多見于青壯年人群中，具有發作和緩解交替出現、慢性進展等特點。該病可對患者身心健康造成重創，而且病程遷延日久，有可能誘發癌變。因此，應對潰瘍性結腸炎患者積極開展治療。有關研究發現，潰瘍性結腸炎患者糞便內雙歧桿菌等益生菌數量顯著低于正常水平，糞球桿菌數量顯著高于正常水平[8]。提示腸道菌群紊亂參與潰瘍性結腸炎的發生過程。腸道菌群紊亂可誘導腸黏膜免疫炎性反應的發生，致腸黏膜持續受到損傷，從而出現腹痛、便血等臨床表現。腫瘤壞死因子α（TNF-α）由單核巨噬細胞生成，在機體免疫炎癥反應中發揮著重要作用，被認為是介導潰瘍性結腸炎患者腸黏膜損傷的重要細胞因子[9]；白細胞介素8（IL-8）為一種中性粒細胞活化因子，研究證實，其在潰瘍性結腸炎患者血清中處于高表達，且表達水平和病變程度存在正相關關系[10]；白細胞介素1β（IL-1β）為一種主要由巨噬細胞、內皮細胞產生的炎性因子，能夠誘導其他細胞釋放IL-8等炎性介質，進而促使中性粒細胞趨化，使腸黏膜病理損傷加重[11]。因此，調節患者腸道菌群紊亂，降低其血清TNF-α、IL-8、IL-1β等炎性因子水平對于潰瘍性結腸炎治療具有重要意義。

以雙歧桿菌三聯活菌膠囊為代表的益生菌制劑為潰瘍性結腸炎治療的常用藥，其作用機制包括：（1）補充腸道優勢菌群，并可通過抑制致病菌在腸黏膜的粘附及可與致病菌爭奪營養物質等，使腸道菌群恢復平衡；（2）益生菌的酸性代謝產物能抑制致病菌生長，同時能增強腸黏膜屏障功能，抵御病原菌的入侵，減少有害物質如內毒素、炎性因子等對腸黏膜的不良刺激，從而達到緩解病情的目的[12]。但有研究發現，單用益生菌制劑等西藥治療的療效有限，難以有效根治潰瘍性結腸炎[13]。而在本研究中，采用益生菌制劑治療的總有效率為72.15%，仍有27.85%的患者未能從中受益。提示仍應積極探索潰瘍性結腸炎的有效治療方法。

潰瘍性結腸炎應歸屬于中醫學“泄瀉”“腸癖”等范疇。中醫學認為，該病病位在脾，脾虛則健運失司，濕濁內生而致瘀，或氣機失調，瘀血內結而發為本病。瘀血內阻，血行不暢，可致脾胃更虛，邪氣留存不去，瘀血愈聚，氣愈虛，最終導致本病遷延反復，纏綿不愈[14]。故中醫治療宜益氣健脾、活血祛瘀。祛瘀生新方是本院治療潰瘍性結腸炎的經驗方，方中黃芪補氣固表、排膿生肌，雞眼草健脾利濕，二者共為君藥；白術健脾補氣，地錦草清熱利濕，太子參補氣益血，桃仁活血祛瘀，可助君藥益氣健脾、祛濕導濁，共為臣藥；生地黃涼血活血、益氣補血，川芎破血散結，共為佐使藥。諸藥合用，共奏益氣補脾、活血祛瘀、導滯通腑之功效。本研究觀察了祛瘀生新方聯合益生菌治療潰瘍性結腸炎的效果，結果顯示，研究組的總有效率和總體療效均明顯優于對照組，且其對中醫證候評分及血清TNFα、IL-8、IL-1β水平的降低作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。提示祛瘀生新方與益生菌聯合用藥可取得更佳的療效，能使患者臨床癥狀得到明顯緩解，炎性反應得到有效控制。分析其原因，可能與祛瘀生新方組分的以下藥理作用有關[15-17]：黃芪中含有的黃芪多糖對雙歧桿菌等益生菌的生長具有促進作用；雞眼草乙醇提取物可通過抑制TNF-α、IL-1β等多種炎性介質的釋放而發揮抗炎作用；白術中含有的白術內酯、白術多糖等成分具有較好的抗炎活性；桃仁、川芎具有抗氧化應激效應，且對創面修復十分有益；生地黃具有抗菌作用，且可通過抑制毛細血管通透性而發揮抗炎作用。

T淋巴細胞主要由CD4+、CD8+兩個亞群組成，前者為輔助性T細胞，主要作用是調節機體免疫應答。后者為細胞毒性T細胞，對機體免疫功能起到負向調節作用。CD4+∕CD8+可對機體免疫系統穩定性做出重要反映，其比值降低，則免疫調節異常，亦可致腸黏膜損傷加重[18]。本研究結果顯示，治療后，2組患者血清T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+水平和CD4+∕CD8+比值均較治療前明顯升高（P＜0.05），CD8+水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且研究組對血清T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+水平和CD4+∕CD8+比值的升高作用及對CD8+水平的降低作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。提示加用祛瘀生新方可有效改善細胞免疫功能。分析其原因，可能與該方中的黃芪、太子參、生地黃等中藥成分具有增強單核吞噬細胞功能、促進免疫因子生成等作用有關[15-18]。

綜上所述，祛瘀生新方聯合益生菌治療潰瘍性結腸炎療效確切，可顯著減輕臨床癥狀，有效緩解炎性反應和改善患者免疫功能，其療效優于單用益生菌治療，值得臨床進一步推廣應用。