針刺聯合中藥口服治療膝骨關節炎臨床療效及安全性的Meta分析

賴青松， 李敏， 馬俊業， 劉希琳， 鄭俠海

（1.廣州中醫藥大學針灸康復臨床醫學院，廣東廣州 510006；2.廣州中醫藥大學第三附屬醫院，廣東廣州 510240）

膝骨關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是骨關節炎中患病率最高的一種[1]。其臨床特征包括膝關節軟骨組織退行性變、關節邊緣骨贅形成和軟骨下骨質反應性改變；表現以臨床常見的膝關節疼痛、功能活動受限為主，嚴重的可出現膝關節內翻及外翻畸形和行走困難。國內相關研究表明，KOA除了引起疼痛和功能障礙，還會提高心血管事件的發生率及全因死亡率[2]。因此，KOA不僅降低了患者的生活與生存質量，影響總體健康狀態，還對個人、家庭及社會造成較為沉重的經濟負擔。

目前，臨床上針對KOA的療法主要有藥物治療、非藥物治療和手術治療三大板塊。其中，手術治療不僅費用高，而且存在手術過程所造成的創傷及術后潛在的諸如血栓、術后功能障礙等風險，且置換的假體具有壽命有限、可能松動等問題，這使得不少患者望而卻步[3]。對于除手術治療的其他療法，有文獻研究認為，這些療法在改善KOA癥狀上有幫助，但對于疾病本身的發病機制作用有限[4]。KOA核心療法中，運動及局部使用非甾體類抗炎藥，其依從性一般且癥狀緩解不明顯，而口服非甾體類抗炎藥的治療靶向性不高，且存在耐受性及安全性等問題[5]。隨著人口老齡化的加劇，KOA在人群中發病率愈發的升高，因此，在尋求除手術治療外的相關有效治療方案顯得越來越迫切。KOA在中醫學中，屬于“痹證”中“膝痹”的范疇，臨床中采用中醫手段治療具有確切的優勢[6]。根據中國知網（CNKI）和萬方（Wanfang）數據庫的文獻統計，目前，我國骨關節炎的臨床常用治療方法依次為：中藥、玻璃酸鈉、關節鏡術、針灸、針刀、關節置換術、推拿按摩、截骨術、關節沖洗、理療等[1]。可見針灸、中藥等中醫手段仍是國內治療KOA的主要手段，具有簡便驗廉、副作用小等特點。但目前缺乏針灸聯合中藥口服治療KOA有效性及安全性的系統評價及Meta分析。筆者將既往5年內符合納入標準的文獻進行Meta分析，以期為臨床有效地治療KOA提供客觀依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準

（1）研究類型：針灸結合中藥治療KOA的臨床隨機對照或半隨機對照試驗，無論是否使用分配隱藏、盲法，隨機方法不限，文獻全文僅限中英文，發表時間為2015年1月1日到2020年10月1日。（2）納入文獻有大致統一的診斷標準。（3）干預措施：治療組采用針刺（包括普通針刺、電針、火針等，灸法、溫針除外）結合中藥口服（具體方劑、劑型不限，成藥不含西藥成分），對照組采用單純西藥口服治療。（4）患者應具有KOA的明確診斷。其性別、年齡、種族來源不限。（5）結局指標：①總有效率；②視覺模擬量表（VAS）評分；③西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數（WOMAC）評分；④Lysholm膝關節功能評分；⑤不良反應發生率等。

1.1.2 排除標準

（1）非KOA病例的文獻；（2）重復文獻；（3）畢業論文、會議論文、成果專利文獻；（4）綜述、個案報道、動物實驗、理論探討、治療經驗；（5）以其他療法或西藥為主要研究方向的文獻；（6）非隨機對照試驗；（7）診斷標準、干預措施、療效評價不符合的文獻。

1.2 文獻檢索策略

本研究由2名研究者獨立檢索在線中英文數據庫，包括中國知網、萬方、維普（VIP）、PubMed、Cochrane Library數據庫，應用擴展的主題詞檢索，檢索語言為中英文，檢索時間為2015年1月1日至2020年10月1日。中文檢索詞為：“膝關節炎”或“膝骨性關節炎”或“膝關節骨性關節炎”或“退行性膝關節炎”或“增生性膝關節炎”或“膝痛癥”或“骨痹”或“膝痹”和“針刺”或“火針”或“電針”等。英文檢索詞為：“osteoarthritis knee”OR“knee osteoarthritis”OR“osteoarthritis of knee”OR“osteoarthritis of knees”OR“age-related arthritis”OR“senile osteoarthritis”OR“Gu-bi disorders”and“acupuncture”or“fire needle”or“electroacupuncture”and“fumigation”，“application”，“hot ironing”and“iontophoresis”。其中“針刺”“acupuncture”和“膝骨關節炎”“osteoarthritis knee”采用模糊搜索，其余檢索詞采用精確搜索。

1.3 文獻篩選與數據提取

由2名研究人員獨立完成篩選所檢索得到的文獻，先行剔除重復文獻；再通過閱讀文獻標題與摘要，剔除明顯不符合本文所需的文獻；然后，通過閱讀全文，依據文獻納入與排除標準進一步篩除不合格的文獻。對于不能確定是否可以納入本研究的文獻，先2人商量討論決定，若意見仍有分歧，則請第3方專家介入評價決定；最終整理并登記所納入文獻以方便臨床數據資料提取。

所提取的數據包括：作者姓名、文獻發表時間、隨機分配方法、盲法、基線水平、研究例數、治療方法、療程、結局指標、不良反應例數等。其中，用Excel表格記錄結局指標數據。

1.4 文獻質量評價

文獻的質量評價采用“Cochrane”手冊推薦使用的偏倚風險評估工具[7]。所涉及的評估項目包括：隨機序列分配方法、分配方案隱藏、盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚來源6個方面。其中，每個方面結果分為低風險、不清楚和高風險3個級別，評價結果通過偏倚風險圖表示。

1.5 統計方法

采用Cochrane協作網提供的Review Manager 5.3軟件對提取的數據進行Meta分析。采用卡方檢驗進行異質性檢驗。若P≥0.10且I2≤50%時，說明各研究結果間同質性較好，則采用固定效應模型進行Meta分析；若P＜0.10和（或）I2＞50%時，說明各研究結果間異質性較大，采用隨機效應模型進行Meta分析。進一步通過敏感性分析的方法判斷異質性的來源[8]。根據統計資料類型的不同選擇效應分析指標：二分類變量，使用比值比（OR）及其95%置信區間（CI）；連續性變量，使用標準化均數差（SMD）及其95%置信區間（CI）。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及篩選流程圖

初步篩選共檢索出1 416篇文獻，其中，中文文獻1 365篇，英文文獻51篇，最終納入符合標準的文獻8篇，均為期刊文獻，所有研究均在國內進行。累計樣本量762例，其中，治療組385例，對照組377例。文獻篩選流程見圖1，納入文獻的基本情況見表1。

圖1 針刺聯合中藥口服治療膝骨關節炎文獻篩選流程圖Figure 1 Literature screening flowchart of acupuncture combined with oral treatment of Chinese herbal medicine in treatment of KOA

表1 針刺聯合中藥口服治療膝骨關節炎（KOA）納入研究基本情況Table 1 Basic situation of included studies of acupuncture combined with oral use of Chinese herbal medicine in treatment of KOA

2.2 納入文獻質量評價

本研究所納入的8篇[9-16]文獻質量一般。其中：1篇[9]研究采用隨機平行對照，按就診順序號方法簡單隨機的半隨機方法；4篇[10，12-14]研究明確提及采用隨機數字表法；3篇[11，15-16]研究僅提及隨機。僅1篇[14]研究提及盲法，但未就分配隱藏方法進行進一步描述；僅有1篇[10]研究進行了隨訪并對復發情況做了記錄并納入了該文獻的臨床觀察研究范圍。不良反應方面，有5篇[10，12-15]研究做出了記錄，1篇[9]無嚴重不良反應，其余2篇[11，16]未提及。1篇[14]研究出現脫落病例，未說明具體原因。Cochrane偏倚風險見圖2。

圖2 針刺聯合中藥口服治療膝骨關節炎（KOA）納入文獻的偏倚風險圖Figure 2 Bias risk diagram of the included literatures of acupuncture combined with oral treatment of Chinese herbal medicine in treatment of KOA

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率

納入的研究中共有7項研究[9-14，16]采用了總有效率作為結局指標。納入共計692例患者，其中，治療組350例，對照組342例。首先，進行異質性檢驗，結果顯示，異質性：Tau2=0.43；Chi2=11.76，df=6（P=0.07）；I2=49%，其中，P＜0.10，說明具有異質性，因此，采用隨機效應模型。合并效應量檢驗：Z=4.22（P＜0.000 1），P＜0.01，差異有統計學意義。OR=4.57，95%CI[2.26，9.26]，OR值區間不包含1，因此，可認為針灸聯合中藥口服組在對KOA臨床的癥狀改善總有效率上優于西藥口服組。結果見圖3。

圖3 針刺聯合中藥口服治療膝骨關節炎（KOA）總有效率對比森林圖Figure 3 Meta-analysis forest plot of total effective rate of acupuncture combined with oral use of Chinese herbal medicine in treatment of KOA

進一步進行異質性檢驗，通過逐一點去單項研究進行分析，發現異質性來源是匡堯[10]的研究。在進一步閱讀全文發現，匡堯等[10]這一研究引起較大偏倚來源可能是由于治療組和對照組病例數的差距，但文章符合納入標準，故未予以剔除。

2.3.2 VAS評分

在納入的8篇研究中，有5篇[9-10，13-15]研究采用VAS評分作為結局指標。首先進行異質性檢驗，結果顯示，異質性檢驗：Tau2=2.28；Chi2=125.54，df=4（P＜0.000 01）；I2=97%，其中，P＜0.10和I2＞50%，說明納入的5篇研究結局具有異質性，因此，采用隨機效應模型。合并效應量檢驗：Z=5.09（P＜0.000 01），P＜0.01，差異具有統計學意義。SMD=-3.64，95%CI[-5.04，-2.24]，SMD值區間不包含0，表明治療組在改善VAS評分方面要優于對照組。結果見圖4。

圖4 針刺聯合中藥口服治療膝骨關節炎（KOA）視覺模擬量表（VAS）評分比較的Meta分析森林圖Figure 4 Meta-analysis forest plot of VAS score of acupuncture combined with oral treatment of Chinese herbal medicine in treatment of KOA

進一步進行異質性檢驗，通過逐一點去單項研究進行分析，發現異質性來源是雷慧姝[14]的研究。再進一步閱讀全文發現，雷慧姝[14]這一研究引起較大偏倚來源在于VAS評分所采取的分制不同，為百分制，而其他的研究所采取的是十分制。但文章符合納入標準，且剔除后該項研究結果并未發生逆轉，說明研究的可信度大，故未予以剔除。

2.3.3 WOMAC評分

在納入的8篇研究中，有5篇[9-10，12，14-15]研究采用WOMAC評分作為結局指標。其中，張鵬[9]僅做了下肢功能部分的WOMAC評分，故未納入比較。首先，進行異質性檢驗，結果顯示，異質性檢驗：Tau2=30.57；Chi2=78.41，df=3（P＜0.000 01）；I2=96%；其中，P＜0.10和I2＞50%，說明納入的5篇研究結局具有異質性，因此，采用隨機效應模型。合并效應量檢驗：Z=4.10（P＜0.000 1），P＜0.01，差異有統計學意義。SMD=-11.56；95%CI[-17.09，-6.03]；SMD值區間不包含0，表明治療組在改善WOMAC評分方面要優于對照組。結果見圖5。

圖5 針刺聯合中藥口服治療膝骨關節炎西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數（WOMAC）評分比較的Meta分析森林圖Figure 5 Meta-analysis forest plot of WOMAC score of acupuncture combined with oral treatment of Chinese herbal medicine in treatment of KOA

進一步進行異質性檢驗，任意去除1項研究進行敏感性分析發現，2組的WOMAC評分比較森林圖方向均未發生改變，結果未發生逆轉，說明研究結果可信度大，結果穩定。

2.3.4 Lysholm膝關節功能評分

在納入的8篇研究中，有2篇[13，15]研究采用Lysholm膝關節功能評分作為結局指標。首先進行異質性檢驗，結果顯示，異質性檢驗：Tau2=27.14；Chi2=18.06，df=1（P＜0.000 1）；I2=94%；其中，P＜0.10和I2＞50%，說明納入的2篇研究結局具有異質性，因此，采用隨機效應模型。合并效應量檢驗：Z=4.34（P＜0.000 1），P＜0.01，差異有統計學意義。SMD=16.43；95%CI[9.01，23.85]；SMD值區間不包含0，表明治療組在提高Lysholm膝關節功能評分方面優于對照組。結果見圖6。

圖6 針刺聯合中藥口服治療膝骨關節炎（KOA）Lysholm膝關節功能評分比較的Meta分析森林圖Figure 6 Meta-analysis forest plot of Lysholm score of acupuncture combined with oral treatment of Chinese herbal medicine in treatment of KOA

進一步進行異質性檢驗，任意去除一項研究進行敏感性分析發現，2組的Lysholm評分比較森林圖方向均未發生改變，結果未發生逆轉，說明研究結果可信度大，結果穩定。

2.3.5 不良反應發生率

在納入的8篇研究中，有5篇[10，12-15]研究對不良反應進行了描述。首先進行異質性檢驗，結果顯示，異質性檢驗：Chi2=6.55，df=4（P=0.16）；I2=39%，其中P＞0.10和I2＜50%，說明結果間同質性較好，采用固定效應模型進行Meta分析。合并效應量檢驗：Z=2.90（P=0.004），P＜0.01，差異具有統計學意義。OR=0.30，95%CI[0.13，0.68]，OR值區間不包含1，因此，針灸聯合中藥口服組治療上發生不良反應的比例低于西藥口服組，安全性高。結果見圖7。

圖7 針刺聯合中藥口服治療膝骨關節炎（KOA）不良反應發生率比較的Meta分析森林圖Figure 7 Meta-analysis forest plot of incidence of adverse reactions of acupuncture combined with oral treatment of Chinese herbal medicine in treatment of KOA

2.3.6 發表偏倚分析

選取總有效率作為發表偏倚分析指標，通過Review Manager 5.3制作漏斗圖，結果見圖8。由圖可知，散點分布左右不對稱，表明可能存在發表偏倚、納入的文獻質量偏低、樣本量不足等因素相關。其余結局指標涉及的研究個數較少，故未做倒漏斗圖分析。

圖8 針刺聯合中藥口服治療膝骨性關節炎（KOA）納入總有效率分析文獻的倒漏斗圖Figure 8 Inverted funnel chart of included literatures of total effective rate analysis on acupuncture combined with oral treatment of Chinese herbal medicine in treatment of KOA

3 討論

膝骨關節炎（KOA）屬于中醫學痹證中“膝痹”的范疇，《素問·痹論篇》記載：“風、寒、濕三氣雜至合而為痹”。強調了風、寒、濕邪是“膝痹”發病的病因所在。膝為關節，屬骨，而膝又為筋之府，且在臟象內容中，肝主筋而腎主骨，故而肝腎與本病息息相關。隨著年齡的增長，疾病的進一步進展，肝腎虧虛的癥狀進一步體現出來，這也是KOA多見于中老年人群的原因。

本研究結果顯示，患者經過針灸聯合中藥治療后，其總有效率、VAS評分、WOMAC評分改善及Lysholm膝關節功能評分提高方面，均優于單純西藥口服治療的患者，且不良反應的發生率上，治療組要比對照組低的多。臨床上治療KOA使用的西藥主要以抗炎、止痛等對癥治療為主，這缺乏針對病因的深入治療，并且存在副作用，如對胃黏膜產生損害等問題。本研究所納入的8篇文獻，治療中針刺處方及口服的中藥中，除了祛風散寒、除濕通痹、活血化瘀等治標措施以外，也都體現出補益肝腎、培本固元等治本的臨床思路。在針刺方面，“以痛為腧”之阿是穴、膝關節周圍的犢鼻、內外膝眼、鶴頂穴等，針刺直達病所，治標以取祛風通痹之效，脾俞、腎俞、關元、足三里等，或補益肝腎、或培本固元；中藥方面，除了乳香、沒藥、威靈仙、秦艽、三七、牛膝、地龍等活血化瘀、祛風除濕之品之外，亦有桑寄生、杜仲、補骨脂、山萸肉、白術、甘草等入肝腎脾胃補益諸臟之藥。通過觀察所納入研究的文獻，可以發現，無論是針刺還是中藥，都體現了“標本兼治”的思路，按照“急則治其標，緩則治其本”的基本原則進行臨床遣方用藥。相較于西藥單純口服對癥治療，針刺聯合中藥口服“標本兼治”的手段擁有更好的臨床療效。且針刺和中藥治療具有簡便驗廉的特點，在不良反應的發生率上遠低于西藥，安全性更高。

本研究所納入研究的文獻數量較少，納入的病例有限，文獻的質量一般。例如：研究方法不夠完善，隨機方法未具體說明、大部分未提及盲法，療程不統一、治療藥物不統一等等。這些不足對于Meta分析結果的客觀性及說服力均有一定的影響，這也是本研究最終納入文獻存在較大偏倚的主要原因。希望今后有更多的大樣本、多中心、研究方法規范的高質量的研究來支持本次分析結果，為以后的臨床研究和治療作為參考，為更多的KOA患者帶來康復的曙光。