肝癌影像組學臨床應用研究進展

李文華 李天然 劉海麗

摘要：肝癌是常見消化系統惡性腫瘤，我國肝癌發病率和死亡率都處于較高水平，嚴重危害著人民的生命健康。目前尚缺乏可靠的檢測方法與診斷設備快速評估肝癌患者的腫瘤異質性和侵襲性。隨著計算機人工智能技術和圖像處理技術的迅速發展，出現了影像組學這一嶄新的研究領域，實現了對疾病進展的整體性分析，有望為無創評估腫瘤患者的生物學行為提供可能。影像組學將醫學影像診斷和大數據技術相融合，通過提取肉眼無法識別的圖像特征，客觀量化病灶的像素灰度值變化及分布潛在規律，為肝臟腫瘤的診斷、治療、預后和評估提供依據，為患者的個體化、綜合性、精準性治療提供強大的輔助。本文擬探討影像組學對肝癌的診斷與預測價值。

關鍵詞：肝癌;影像組學;診斷;人工智能

中圖分類號：R735.7文獻標識碼：BDOI：10？郾3969/j.issn.1001-0270.2021.06.10

Abstract： Liver cancer is a common malignant tumor of the digestive system. The incidence and mortality of liver cancer in our country are at a high level， which seriously endangers human life and health.At present， there is still a lack of reliable detection methods and diagnostic equipment to quickly assess the tumor heterogeneity and invasiveness of liver cancer patients. With the rapid development of computer artificial intelligence technology and image processing technology， a new research field of radiomics has emerged， which realizes a holistic analysis of disease progression， and is expected to provide the possibility for non-invasive assessment of the biological behavior of tumor patients. Radiomics integrates medical imaging diagnosis and big data technology. By extracting image features that cannot be recognized by the naked eye， it can objectively quantify the changes in pixel gray value and the underlying distribution of the lesions， and provide a basis for the diagnosis， treatment， prognosis and evaluation of liver tumors. It provides powerful assistance for the individualized， comprehensive and precise treatment of patients. This article intends to explore the diagnostic and predictive value of radiomics for liver cancer.

Key Words： Liver Cancer; radiomics; diagnosis; artificial intelligence

肝癌是常見癌癥之一，在我國肝癌的發病率與死亡率依然處于較高水平[1]。研究發現，我國60%以上的肝細胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是由HBV感染引起的，HBV感染依然是世界范圍內導致肝癌的主要病因，其占比超過40%[2]。隨著肝癌發病率的不斷提高，有效解決方法就是提高肝癌的診斷準確率、縮減診斷時間及減少誤診。當前臨床常用的檢測手段是影像學檢測與細針穿刺活檢，但穿刺活檢或切除后的腫瘤組織檢測結果只能顯示患者腫瘤局部信息，無法全面準確地反映整個腫瘤的情況，且臨床活檢對于腫瘤細胞具有一定的刺激性，對患者產生一定的影響。因此無創、敏感、高效的檢測方法會為臨床診療帶來益處[3]。近年來，影像組學發展迅速，不僅能夠無創、全面地反映腫瘤的異質性，而且可以通過提取圖像的紋理特征[4]，在很大程度上減少診斷結果對醫師個人經驗的依賴性?，F階段，影像組學在肝臟腫瘤診療中表現出巨大潛力。

1 影像組學概述

2012年，荷蘭學者Lambin（2012）[5]等正式提出影像組學（Radiomics）的概念，即高通量地從影像圖像中提取海量的影像特征。通過采取大量自動化數據特征提取算法，發掘具有高度代表性的定量組學特征，有效解決因腫瘤異質性而導致的難以定量評估的問題，進而提高疾病診療及預后預測的準確性。

影像組學主要研究方法包括：①圖像采集。影像組學的圖像主要來源于計算機體層成像（ComputedTomography，CT）及磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）。在常規檢查中，檢測圖像與患者體位、圖像分辨率、掃描層厚度及圖像的重建算法有關，任何情況出現改變都會直接影響圖像質量[6]。因此，如何保障圖像的穩定與質量是常規檢測中極難控制的[7]。隨著人工智能技術的不斷進步，影像組學使用更加精細和標準的圖像分析方法，提高臨床影像診斷結果的穩定性。②圖像分割。放射科醫師可以根據圖像勾勒出病灶的輪廓，并將此病灶作為感興趣區域（Region of Interest，ROI）。這種勾畫病灶的方法也可被半自動甚至全自動的分割方法所代替。圖像的分割算法常分為以下三類：基于聚類技術算法、基于閾值分割算法、基于可變形模型算法[8]。對于影像組學，任何一個圖像分割算法均不是絕對適用于所有圖像分割。因此，多種分割方法和以選集學習算法為基礎組合會增加分割的有效性和準確性[9]。③特征提取。一旦確定腫瘤的感興趣區，計算機就可以從圖像中提取腫瘤的特征參數，這些特征參數為兩類，即“可視”和“非可視”：前者用于描述腫瘤的病變，如形狀、位置、血管分布等，非可視特征是提取定量特征來描述病變的異質性，如Haralick紋理、Laws紋理、小波特征等[10]。醫學成像中使用的紋理特征參數主要分為三類：從圖像強度直方圖獲取的特征、從灰度共生矩陣所獲取的特征、從鄰域灰度差矩陣或灰度級區域矩陣所獲取的特征[11]。④數據降維。通過以上步驟提取的影像組學特征數據通常為高維數據，為了提高影像組學特征數據的使用效率，計算機會對高維數據進行降維處理。其方法包括主成分分析方法（PCA）、Fisher法（LDA）、局部性嵌入法（LLE）和拉普拉斯特征映射（LE）等[12]。⑤建立分析模型。影像組學的最后一步，是將合格的高質量數據集輸入分類器進行分析。分類器模型是由所有掃描層的圖像特征構造而成，因此用來預測有較高的準確性。近年來，諸如胸部X射線數據集、淋巴結檢測和分割數據集等已經建立并在逐步改善[13]。計算機視覺技術是最突出的機器學習技術之一，卷積神經網絡（Convolutional Neural Network，CNN）是計算機視覺技術中最重要的深度學習模型。創建可將CNN特征提取至分類器的理想窗口，以此來確定窗口是否包括病灶以及病灶的嚴重程度[14]。

2 影像組學在肝癌診療中的應用

如今，影像組學在肝癌的諸多方面均有應用，已日益成為現代醫學領域研究的熱點。

2.1 影像組學在肝癌診斷中的應用

計算機圖像數據的采集與分析可以從患者的影像學資料中獲取更多的診斷信息，有助于提高診斷準確率和精準度。目前，通過影像組學特征，如肝癌大小、數量等和其他臨床因素共同組建肝癌診斷預測模型，已在臨床診斷中得到了廣泛的應用。Wang等（2020）[15]通過影像組學建立臨床復合模型，包括釓塞酸增強的MRI放射學特征、血清甲胎蛋白（Alphafetoprotein，AFP）水平、不規則腫瘤邊緣和動脈邊緣強化模式，用于術前鑒別CK-19陽性的肝癌，該聯合模型對CK-19分級HCC具有良好的診斷效果，對于鑒別CK-19陽性的HCC，融合放射組學特征在訓練隊列中的AUC為0.951，在驗證隊列中的AUC為0.822，優于在動脈期單獨提取的影像組學特征。由于肝細胞肝癌與腫塊型膽管細胞癌（Intrahepatic Mass-Forming Cholangiocarcinom，IMCC）的治療和預后差異很大，因此準確區分HCC與IMCC是非常必要的。Zou等（2019）[16]利用彌散加權成像（Diffusion Weighted Imaging，DWI）的表觀彌散系數（Apparent Diffusion Coefficient，ADC）直方圖參數對HCC和IMCC進行鑒別，當動態增強MRI與ADC結合對腫瘤進行鑒別時，敏感性和特異性分別為82.1%和91.9%。與單獨的動態增強MRI相比，動態增強MRI和ADC合并預測的特異性顯著提高，結果表明融合了動態增強MRI與第75百分位ADC（75% ADC）區分HCC與IMCC的預測模型得到了最優的預測性能。Bell等（2020）[17]通過聯合使用放射組學、放射基因組學和影像組學技術診斷肝細胞癌，研究結果顯示影像組學可以提高診斷的準確性。

2.2 影像組學在肝癌病理分級及分型中的應用

影像組學可以通過提取圖像特征對肝癌進行病理分級與分型。肝癌的病理分級[18]是影響腫瘤轉移復發和患者生存率的重要因素。Wu等（2019）[19]通過提取MRI圖像的影像組學特征，成功將高級別及低級別肝癌進行分類。肝癌分級預測的臨床因素模型、影像組學特征模型及兩者組合的模型在測試集中的AUC值分別為0.600、0.724和0.800;同時發現AFP水平和影像組學特征都是原發性肝癌分級的獨立預測因素，研究表明多種預測因子的聯合分析已被視為輔助腫瘤分級的有力方法。Kiyuna等（2013）[20]通過應用放射組學分析方法對患者肝細胞癌進行分型，在分類過程中加入新的特征后，對肝癌中的分類率提高了約1%～3%。低級別癌癥的檢出率明顯提高。Wu等（2019）[21]通過對比影像組學與放射科醫生診斷結果，顯示影像組學分析結果的準確性與放射科醫生診斷結果一致。張加輝等（2018）[22]根據支持向量機（Support Vector Machine，SVM）的影像組學方法對原發性肝癌進行分型研究，挑選出了11個肝癌影像特征參數。通過對訓練集的分析，構建了肝癌分型的預測模型，結果經測試集驗證，該模型預測肝細胞肝癌、腫塊型膽管細胞癌及混合型肝癌的準確率達到75.5%，其中對混合型肝癌的預測準確性最高。然而該研究樣本量偏少，分類器的預測準確性可能會存在一定的不穩定性。在未來的研究中應加大病例的數量，來進一步改善分類器預測不同分型原發性肝癌的準確性。

2.3 影像組學在肝癌生存預后預測中的應用

Xu等（2019）[23]通過建立分析模型對HCC患者的微血管侵犯（Microvascular Invasion，MVI）和臨床生存預后進行預測。該研究結合臨床因素和放射學特征的計算方法，在預測MVI和臨床治療效果方面表現突出。研究通過對患者的MVI相關放射評分（R評分）和7 260個放射特征建立模型。將R評分、臨床檢測因素和影像學評分納入預測模型，經過多因素logistic回歸分析，發現腫瘤大小和腫瘤內異質性相關的圖像特征是MVI的主要預測參數。研究顯示該技術可以識別88%以上的MVI陽性病例，特異性分析結果為76.8%～79.2%，說明該模型可以有效地預測患者無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），有效預測患者的特異性復發和死亡率。通過對CT腫瘤放射特征聯合定量R評分進行分析，可以對MVI進行準確預測，為檢測特異性復發提供依據，將在臨床治療中發揮重要作用。Kim等（2018）[24]通過建立放射組學評分模型，發現該模型可以預測HCC經動脈化療栓塞（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）患者的生存率。研究分析88例HCC患者的臨床資料，通過應用高維定量特征分析技術提取116個CT放射組學特征，采用多因素Cox回歸、Kaplan-Meier和對數秩檢驗預測總生存率。結果顯示，放射組學方法結合常規臨床變量可有效預測肝細胞癌TACE患者的生存率。此研究通過聯合臨床評分進行分析研究，比單一臨床檢測分析效果更好，該研究模型可以增加臨床預測與診斷的準確性。但在選擇患者類型過程中，排除了浸潤性HCC或門靜脈腫瘤病理，實際臨床檢測過程中可能對復雜病理的分析結果產生誤差，因此該方法還需要進一步的修正和改進。Ivanics等（2021）[25]通過收集肝移植患者手術前的CT圖像，將影像組學與最大肝細胞癌體積建立預測模型對患者手術后復發進行預測，研究結果顯示影像組學可以有效預測患者手術后復發。

2.4 結合人工智能的影像組學在肝癌中的應用

人工智能（Artificial Intelligence，AI）概念于20世紀50年代被提出，主要目的是為了減輕人類工作負擔，使機器替代人類工作。但由于當時科技水平等多方面均較落后，這一理念未被實施。直到20世紀80年代，計算機技術的發展，機器學習（Machine learning，ML）概念的出現，使計算機具有了學習能力，具備了基礎的人工神經網絡。人工智能的方法與影像組學相結合，即“智能影像組學”的時代已經到來。目前，AI技術在醫學領域的重要性正在迅速提升，AI聯合CT、MRI等影像技術已廣泛應用于肝癌診斷和治療[26-28]，尤其在肝癌的診斷[29]、分期[30]及預測[31]評估和鑒別[32]中起到重要作用。Ji等（2019）[33]研究發現計算機數據收集學習系統可以對CT圖像進行分析，有效預測肝細胞癌術后復發。傳統的影像診斷主要依靠放射科醫師，這需要醫師有非常豐富的臨床經驗與鑒別能力，而AI卻可以提升放射科醫師的工作效率，提高診斷的準確性，有助于肝癌診斷質量的提高。每年肝癌腫瘤的診斷數量龐大，AI的使用將提高醫院的診斷效率與準確率，降低漏診率。Aonpong等（2019）[34]通過利用計算機建立影像組學模型預測HCC早期復發，研究結果顯示計算機模型可以準確預測患者的肝癌復發。AI通過計算機編程識別圖像中人眼無法辨別和（或）難以用生物學統計學方法提取的多種信息，對患者預后進行有更高精確度的預測[35-36]與腫瘤分級。Chen等（2019）[37]通過機器學習常規MRI成像來對腫瘤進行分級。AI還可以聯合統計方法，利用生物學統計學方法提取與患者肝癌復發有關的多種信息[38]，得到更加精確的診斷結果。放射組學利用AI對肝臟疾病的研究將有助于肝臟疾病的早期診斷和治療，提高肝臟疾病的生存率和治愈率。Nishida和Kudo（2020）[39]認為AI從不同類型的圖像中提取大量信息，形成各種可量化特征，通過AI算法選擇相關特征建立模型，可以準確預測患者的治療效果和預后。

2.5 肝癌的影像基因組學研究

隨著基因組學的進步，影像組學與基因組學結合形成了影像基因組學。影像基因組學即建立侵襲性基因表達特征與非侵襲性影像特征之間的聯系。腫瘤影像基因組學不僅可以了解腫瘤的宏觀表型，還可以深入分析腫瘤組織的細胞和分子特征。因此，許多專家以影像基因組學為基礎，在腫瘤篩查診斷、預后評估、新的治療靶點和腫瘤生物學機制認識等方面取得了顯著的成果。Houseni等（2021）[40]應用FDG-PET/CT對HCC腫瘤內部結構特征進行研究，通過二維和三維放射組學和代謝特征的比較，來確定影像組學與腫瘤結構的關系。肝癌的影像基因組學可以針對每位患者的需求制定個性治療方案以及精確預測預后的新方法。肝癌的影像基因組學將是治療原發性肝臟癌癥的關鍵檢測技術。Saini等（2018）[41]通過研究基因組學、放射組學和放射基因組學對癌癥分子和影像學進行分析，對包括原發性肝癌在內的多種惡性腫瘤進行定性研究，確定惡性腫瘤的基因組中分子改變的特征與影像學的關系。該研究從醫學圖像中提取了大量的定性基因的相關數據，并對定性基因進行疾病預測和統計模型建立，通過影像學數據和基因組分析確定患者的治療方法。目前，基于MRI的影像基因組學已成為肝癌精準分類的一種新興手段。Hectors等（2020）[42]通過分析肝癌患者MRI圖像信息，表明MRI放射組學特征與HCC的免疫表型和基因組學特征有關，研究通過影像基因組學特征來檢測肝癌患者免疫細胞微環境，確定MRI影像組學特征與免疫治療靶點CTLA-4和PD-1的基因關系，為新型免疫療法提供新的治療診斷方法。在影像基因組學中，提取定性、定量圖像特征并與其基因組學相結合，然后運用機器深度學習算法等技術分析影像特征，可為臨床治療與診斷提供新的途徑與方法。

3 總結與展望

影像組學和人工智能是隨著科技進步發展起來的新興技術，具有成熟的理論和實踐基礎，影像組學與AI結合是拓展影像學發展的必然選擇。開展對肝臟腫瘤的影像組學研究是深度挖掘肝癌影像資料信息的重要方法，是開展肝癌精準治療的基礎性研究工作?，F階段，基于深度學習的影像組學研究在肝癌的應用方面幾乎延伸到了各個領域，從肝癌的診斷到分級、分型，從輔助肝癌的治療到肝癌患者預后的預測，同時影像組學與基因組學的聯合應用，也為臨床診斷與治療提供新的診療依據，符合精準醫學與個性化治療的理念。目前對圖像特征參數的計算尚缺乏標準化的方法，使得各項研究結果沒有良好的可比性。未來應將研究流程規范化，進行多中心、大樣本研究，應用高質量的前瞻性試驗以及可重復性研究以推動影像組學在肝癌中的研究發展。機器輔助醫療服務將是未來肝臟醫療的最佳解決方案。在AI技術飛速發展的背景下，醫生必須與時俱進，嚴格應用技術，才能成為技術驅動力并更好地為患者服務。

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