同時性多原發肺癌淋巴結轉移規律的臨床研究

沈濤，盧珠明，段楚驍，張東熙，葉敏，林志潮

肺癌是目前世界上發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，發病率在男、女性中均位居首位，全球每年約140萬人死于肺癌，我國肺癌發病率逐年增高，每年新發病例約180萬，最新數據統計，肺癌總體5年生存率約15.6%［1］。隨著CT等診療技術的提高，多發肺結節診斷概率明顯增高。

多發肺結節是指肺內存在兩個或兩個以上，直徑均≤3 cm的類圓形或不規則病灶。多原發肺癌（multiple primary lung cancer，MPLCs）分為同時性和異時性，有關研究指出，多原發肺癌占肺癌總數的0.2%~20%，而同時性多原發肺癌占0.2%~8%［2，3］。目前對多發肺內結節研究及處理仍有爭議，其后續處理及規范化管理仍有爭議。本次回顧性研究我科2015年至2019年收治的3150例肺癌手術患者，其中多原發肺癌93例，NCCN指南T1為30 mm以下肺癌，以病灶直徑大小分T1a、T1b和T1c，若無淋巴結轉移均無需化療等后續治療，5年生存率92%~98%；但如有淋巴結轉移，則至少為IIb期，5年生存率降至40%~50%。而多原發肺癌因其病例數少，淋巴結轉移規律研究缺乏，本次研究多原發肺癌淋巴結轉移規律，為臨床治療工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性研究我科2015年1月至2019年12月收治的3150例肺癌手術患者，其中多原發肺癌93例，占2.95%，平均年齡55.76±10.77歲。所有患者均簽署手術同意書，未進行任何術前干預性治療，術前均進行胸部增強CT、肺功能、心臟超聲等檢查，病例資料及不同肺結節情況見表1。

1.2 方法

本次研究男性32例，女性61例，所有患者均行薄層CT掃描（1 mm），且經病理證實，至少有2處肺結節為原位癌、微浸潤癌或浸潤性肺癌，經手術病理排除轉移瘤。手術術式為肺葉切除、肺段切除或肺楔形切除，術中行淋巴結清掃或淋巴結取樣術，淋巴結清掃依據相關研究，左側肺癌行第5、6、7、9、10、11、12淋巴結清掃；右側肺癌行第2、4、7、9、10、11、12組淋巴結清掃［4］。因IA期肺癌無淋巴結轉移，無需化療，其以腫瘤直徑分為T1a（直徑≤10 mm）、T1b（直徑＞10，≤20 mm）和T1c（直徑＞20，≤30 mm）。因此，本研究依據主病灶（病灶最大或者影像學提示惡性行為明顯的病灶）直徑大小分為三組：A組：主病灶直徑≤10 mm；B組：主病灶直徑＞10，≤20 mm；C組：主病灶直徑＞20，≤30 mm。分析其年齡、吸煙史、淋巴結轉移率等指標；如肺結節為雙側肺病變，均為分期手術，兩次手術間隔期為3月~1年。

1.3 統計分析

應用SPSS 20.0軟件對數據進行分析。計量資料用均數±標準差表示，使用獨立樣本的t檢驗或方差分析。計數資料用例數和率表示，組間比較采用檢驗χ2。P＜0.05為差異，有統計學意義。因素關系采用相關分析。

2 結 果

本次研究93例病例，女性患者患病率高于男性，多發肺癌患者中隨著年齡遞增，主病灶的直徑增大，并有統計學意義（P＜0.05）；而吸煙史與多發肺癌主病灶大小間無統計學意義。針對腫瘤標記物，在A組和B組間，其CEA和Cyfra21?1均為正常值范圍，且相互間無統計學意義，但與C組比較，A組和B組數值明顯低于C組，且有統計學意義（P＜0.05）。見表1。相關性分析見表2。本次研究中單病例結節數最少為2個，最多為6個，所有結節均行手術切除。

表1 病史資料和肺結節情況

表2 單病例肺所含結節數（個）

患者肺結節位于一側肺葉，多行系統性淋巴結清掃；位于雙側肺葉因考慮需分期手術，故行選擇性淋巴結清掃或淋巴結取樣術。93例肺癌手術有72例進行系統性淋巴結清掃、6例行選擇性淋巴結清掃，15例行淋巴結取樣術，由表4可見。

表3 相關性分析

表4 多發肺結節各組淋巴轉移率

本次研究中，多原發肺癌（MPLCs）結節多分布于同側肺葉，占84.9%，其中位于同一肺葉內病例數為30例，行單肺葉切除；單亞肺葉切除13例；亞肺葉+亞肺葉切除12例；肺葉+亞肺葉切除24例。MPLCs分布于雙側肺葉為14例，占15.1%，其中雙側肺葉切除2例；雙側亞肺葉切除3例；一側肺葉+另一側亞肺葉切除8例；一側肺葉+另一側肺葉和亞肺葉切除1例。93例患者無死亡，均康復出院。

本次研究中腺癌比例最高，為94.62%，腺癌病例中，主病灶直徑增大，淋巴結轉移率增高，分別為1.05%、2.16%、9.97%。見表5。

表5 不同病理類型淋巴結轉移情況

本研究中無呼吸衰竭和死亡病例，頑固性咳嗽7例；皮下氣腫2例；中?大量胸腔積液1例，經調整引流管和延長引流管放置時間（6天），引流液明顯減少；中度肺炎1例，提升抗生素級別和纖支鏡吸痰后好轉；1例出現短暫房顫。見表6。

表6 并發癥

3 討 論

多發肺結節隨著CT普及越來越多被診斷出來，目前PET?CT已廣泛用于惡性腫瘤的診斷與分期，但對于多發肺癌，特別是多發GGO的肺結節診斷有限［5］，更多仍依據CT的影像學表現。

病理學檢查是肺癌診斷的金標準，多發性肺結節是MPLCs還是肺內轉移瘤（IM）存在爭議。當多發性肺結節具有同一組織類型，則會出現難以識別。根據2004年WHO分類［6］，肺腺癌被定義為形態異質性，分為腺泡、乳頭狀、微乳頭狀、細支氣管肺泡和固體型，而肺腺癌常為混合亞型。Girard等［7］開發了一個組織病理學分類，稱為綜合組織學評估（CHA），其不僅評估了10%增量的組織學亞型百分比，而且還評估了細胞學和基質特征。因此依據腺癌不同亞型及組織學亞型百分比，區分MPLCs和IM。本次研究病例中88例肺腺癌中每例均不同混合亞型或組織學亞型百分比，以此鑒別。鱗癌和腺鱗癌則依據影像學、病理組織切片和免疫組化表達不同，予以鑒別。

肺癌發生概率的危險因素與年齡較大、既往腫瘤、吸煙史等相關［8］。本次研究中平均年齡相差5歲，隨年齡結構遞增，MPLCs主病灶直徑增加。而本研究中所有病例均無既往腫瘤史，相關性分析提示MPLCs主病灶直徑與年齡、CEA和Cyfra21?1相關，與吸煙史無關。因此MPLCs發生、發展與既往腫瘤史及吸煙史相關性，仍需更多病例研究。

腫瘤標志物與腫瘤分期密切相關，Cabrera等［9］研究指出腫瘤標記物與肺癌分期有關，晚期肺癌腫瘤標志物顯著高于早期肺癌，A組腫瘤指標CEA為（2.00±1.80）μg/mL、Cyfra21?1為（2.38±1.09）ng/mL，B組CEA為（2.81±2.52）μg/mL、Cyfra21?1為（2.53±0.76）ng/mL，兩組均在正常值內；但C組中，CEA為（23.61±46.14）μg/mL、Cyfra21?1為（3.54±1.31）ng/mL較A、B組均明顯增高，且與A、B組均有統計學差異，提示在主病灶大于2 cm時，肺癌已具有外侵犯及轉移征象。

淋巴結轉移是影響肺癌分期和預后的重要重要指標之一，是否有淋巴結轉移影響著患者的長期生存率，MPLCs是否需行淋巴結清掃仍有爭議。Shimada等［10］研究中，其針對67例多發肺結節（共85例）的外科手術中，有59（88%）例進行了縱隔淋巴結切除，其中10例進行系統淋巴結清掃，33例選擇性淋巴結清掃和16例淋巴結樣術，但未統計各組淋巴結轉移率。Yao等［11］在29例雙肺多發結節手術中，24例進行了淋巴結切除，其中1例為N2，病理為腺泡型/腺泡型腺癌?微小浸潤性腺癌（MIA），1例為N1，病理為貼壁型和乳頭狀腺癌，但無淋巴結切除方式及各組淋巴結情況。NSCLC的淋巴結轉移多數是按肺內淋巴結到肺門淋巴結再到縱隔淋巴結的順序進行逐級轉移［12］，Shile等［13］研究提示Ⅰ期肺癌，對于AIS和MIA，N1和N2淋巴結未見轉移，但浸潤性腺癌，N1淋巴結轉移率為1.6%，N2淋巴結轉移率為5.4%。Okada等［14］研究指出，當上縱隔淋巴結和肺門淋巴結未轉移時，患者不會有下縱隔和隆突淋巴結轉移。本次研究病例，腺癌隨主病灶直徑增大，淋巴結轉移率增高，A組42例多原發肺癌，除第10組有淋巴結轉移（5.26%），其他組淋巴結均未見淋巴結轉移，B組出現縱隔淋巴結轉移，C組出現隆突下淋巴結轉移。有研究提示結節直徑是預后的影響因素［15］，①主病灶直徑≤1 cm時，N1淋巴結轉移率為5.26%，稍高于Ⅰ期N1淋巴結轉移率，術中應行選擇性淋巴結切除清掃或淋巴結取樣（肺門淋巴結）；②主病灶直徑＞1 cm時，則應行系統性淋巴結清掃。腺鱗癌淋巴結轉移率高達15.38%，高于腺癌和鱗癌，但因只有一例病例，需更多臨床資料驗證。

多發肺結節手術術式的選擇仍有爭議，Iino等［16］研究指出早期肺癌中，雙肺結節切除相比化療、放療等有更好療效。Xu等［17］在18例同期雙肺多發結節手術中，3例出現常見并發癥。Yao等［11］在29例同期雙肺多發結節手術中，1例行雙側肺葉切除，16例行一側肺葉+另一側亞肺葉切除，12例行雙側亞肺葉切除，8例出現常規并發癥，1例行雙側肺葉切除患者術后需呼吸機支持4天，考慮與雙側手術致肺功能損失過多所致。但Xu和Yao等研究的同期多發肺結節手術均無手術前后肺功能對比，肺功能損失情況的資料，部分研究認為因依據結節部位行個體化手術方案［18］。本研究中，肺結節位于一側者79例（84.9%），同期手術切除；肺結節位于雙側者14例，考慮同期雙側肺手術對患者創傷大，肺功能損失多，故均選擇非同期雙側肺結節手術，患者均手術間隔時間為3個月到1年，93例患者常見并發癥13例，無嚴重并發癥，1年PFS、OS均為100%。

本次回顧性研究提示，多原發肺癌其主病灶直徑與年齡、CEA和Cyfra21?1相關，與吸煙史無關。隨著主病灶直徑增大，N1、N2淋巴結轉移率增加，主病灶直徑≤1 cm時，建議行選擇性淋巴結切除清掃或淋巴結取樣（肺門淋巴結）；主病灶直徑＞1 cm時，則應行系統性淋巴結清掃。多原發肺癌位于同側行同期肺結節切除，位于雙側則分期肺結節切除，無嚴重并發癥，安全高。