垂體細胞瘤7例臨床病理分析

宋 征，李 青，張麗英

垂體細胞瘤是一種罕見的鞍區及鞍上腫瘤，來源于神經垂體的垂體細胞，免疫組化標記甲狀腺轉錄因子-1(thyroid transcription factor-1， TTF-1)呈陽性[1]。2000年Brat等[2]首次對垂體細胞瘤的特征進行描述，發現垂體細胞瘤均為低級別腫瘤，僅在未完整切除的情況下才可復發。垂體細胞瘤被認為是一種獨立的腫瘤，組織學WHO I級。垂體細胞瘤患者常出現視覺障礙、頭痛及內分泌異常等臨床癥狀，同時增加糖尿病、尿崩癥和全垂體功能減退癥的發生風險，治療需行外科手術切除[3-4]。由于垂體細胞瘤發病率較低，文獻多為個案報道。本文收集7例垂體細胞瘤，對其臨床資料、影像學表現、組織學特征、免疫表型及鑒別診斷進行分析，以提高對該疾病的認識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2000年1月～2020年12月空軍軍醫大學西京醫院病理科存檔的5 776例鞍區或鞍旁腫瘤，篩選7例垂體細胞瘤，并收集其臨床資料。所有病例均由科內兩位高年資病理醫師根據WHO(2016)中樞神經系統腫瘤分類對病理切片復查。

1.2 免疫組化標本均經10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，常規制片，HE染色。免疫組化染色采用EnVision兩步法。一抗TTF-1(SPT24)、GFAP(GA-5)，購自福州邁新公司；S-100(4C4.9)購自美國Abcam公司；vimentin(ZM-0260)購自北京中杉金橋公司。具體操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行，并設陰陽性對照。

1.3 結果判定陽性判定標準參照Barnes半定量法。免疫組化染色結果采用雙盲法閱片，由兩位病理醫師分別獨立完成。TTF-1染色陽性呈胞核棕黃色或棕色。

2 結果

2.1 臨床特征7例患者中女性3例，男性4例，中位年齡55歲(23～68歲)，腫瘤均位于鞍區或鞍旁，腫瘤最大徑范圍1.2～3.5 cm，平均2.3 cm。86%的患者出現明顯的臨床癥狀，3例因垂體功能減退引起內分泌紊亂等相關癥狀，3例患者由于腫瘤壓迫，導致頭暈或視覺障礙(表1)。

2.2 影像學特征7例患者6例行頭顱CT，2例行MRI平掃，腫瘤位于鞍內、鞍上或鞍旁。多表現為鞍區擴大、實質性占位，邊界清晰，強化明顯，部分密度欠均勻，其中例4突破鞍隔向上生長。影像學檢查示4例考慮垂體瘤，2例腦膜瘤待排，1例神經鞘瘤可能，均未診斷垂體細胞瘤。

2.3 病理檢查

2.3.1眼觀 送檢標本均為灰白、灰紅色破碎組織，質地較韌，全部包埋切片。

2.3.2鏡檢 腫瘤由實性分布的形態較一致的雙極梭形瘤細胞組成，呈束狀、交錯排列，間質小血管豐富；腫瘤細胞梭形或卵圓形，胞質中等至豐富、嗜酸性，核中等大小，圓形、卵圓形或梭形，形態溫和，異型性小，可見小核仁(圖1)。例7部分區域為典型的垂體細胞瘤，部分區域為顆粒細胞瘤，顆粒細胞瘤區域的瘤細胞大而多角形，胞質豐富嗜酸細顆粒狀，局部聚集成球形嗜酸性小體，片狀或彌漫分布，診斷為混合型垂體細胞瘤-顆粒細胞瘤(圖2、3)。所有切片經反復查閱，未見壞死，核分裂象缺乏或罕見(0～1個/10 HPF)，未見明確的Rosenthal纖維和嗜酸性顆粒小體。

圖1 例4腫瘤由形態較一致的雙極梭形瘤細胞呈束狀、交錯或席紋狀排列，腫瘤細胞梭形或卵圓形，胞質中等至豐富、嗜酸性，核中等大小，圓形、卵圓形或梭形、形態溫和，可見小核仁 圖2 例7腫瘤由典型的垂體細胞瘤與顆粒細胞瘤兩種成分混合構成 圖3 例7部分腫瘤細胞大而多角形，胞質豐富嗜酸細顆粒狀，局部聚集成球形嗜酸性小體 圖4 例4腫瘤細胞TTF-1彌漫核陽性，EnVision兩步法 圖5 例4腫瘤細胞S-100彌漫陽性，EnVision兩步法 圖6 例7腫瘤細胞PAS胞質陽性，特殊染色

2.3.3免疫表型 腫瘤細胞TTF-1(圖4)、S-100(圖5)、vimentin均陽性，3例GFAP局灶陽性，Ki-67增殖指數低(<5%)。例7腫瘤細胞TTF-1、S-100陽性，顆粒細胞瘤成分部分細胞CD68陽性，嗜酸性顆粒特殊染色PAS陽性(圖6)。其余免疫組化標記Olig-2、CgA、Syn、EMA及垂體激素均陰性(表2)。

表1 7例垂體細胞瘤的臨床特征

表2 7例垂體細胞瘤的免疫表型

2.4 隨訪與治療患者均接受手術切除，1例術后行放療，其中2例未完整切除。術后平均隨訪84個月，最長156個月，隨訪結果為5例無瘤生存，2例帶瘤生存，均未發生復發與轉移(表1)。

3 討論

垂體細胞瘤是一種較罕見的來源于垂體后葉的神經膠質細胞腫瘤，既往文獻僅報道80余例[5]。垂體細胞瘤多見于成年患者(平均年齡約50歲)，男性比女性略多見[6-7]。極少數病例發生于7歲以下的兒童[6]。本組除例1外，均為40歲以上的中老年患者，男性稍占優勢，與文獻報道基本相符。垂體細胞瘤的臨床癥狀主要與腫物的占位作用相關，大部分患者就診原因為視力障礙和(或)頭痛(壓迫視神經和三叉神經)，其次為疲勞和內分泌異常(壓迫垂體前葉)[5]。本組7例患者中，6例均出現上述臨床癥狀。

典型的垂體細胞瘤表現為實性結構，細胞排列緊密，由拉長的雙極梭形細胞組成，呈束狀或席紋狀排列。細胞邊界清晰，胞質豐富嗜酸性，核中等大小、橢圓形，無明顯異型，核分裂象罕見，對周圍組織通常無浸潤性生長[4]。目前，已有研究發現垂體細胞瘤包含廣泛的形態學譜[5,8-9]，可表現為片狀、漩渦狀、柵欄狀等特殊排列，細胞形態從梭形至上皮樣，可能與正常垂體細胞本身形態學多樣性(超微亞型分為亮細胞、暗細胞、顆粒細胞、嗜酸細胞和室管膜細胞)有關。近年有學者報道垂體細胞瘤罕見的室管膜亞型，并通過TTF-1免疫組化染色與電鏡檢查驗證室管膜樣垂體細胞腫瘤性成分的存在[10-12]。有文獻報道非典型的垂體細胞瘤[1,9,13]，表現為細胞密度增高、核異型性增加和核分裂象增多，Ki-67增殖指數可增至5%～12%，但這類腫瘤病例數極少，尚無明確診斷標準，且生物學行為及預后意義仍有待分析。本組7例腫瘤均呈典型形態學表現，未見上述非典型性改變。

既往研究發現垂體細胞vimentin、S-100均陽性，部分病例GFAP局灶陽性，EMA偶爾陽性，垂體腺瘤相關抗體陰性(如CgA、Syn和垂體激素)。近年越來越多的研究表明神經垂體的垂體細胞瘤TTF-1特異性高，與其參與基底前腦和垂體后葉的發育過程有關。目前TTF-1的免疫組化染色對與垂體細胞瘤組織學和免疫表型重疊的鞍區其他腫瘤具有重要的鑒別意義，但神經垂體的鞍區顆粒細胞瘤和梭形細胞嗜酸細胞瘤中TTF-1也呈強陽性。三種腫瘤的形態學差異較大，但免疫表型的交叉提示可能是相同的組織學起源。有研究推測顆粒細胞瘤和梭形細胞嗜酸細胞瘤是垂體細胞瘤的變異亞型，其腫瘤細胞質分別富含溶酶體與線粒體，從而產生獨特的形態學表現[13-14]。本組TTF-1均呈核陽性，結合形態學，明確垂體細胞瘤的診斷。同時例7可見垂體細胞瘤與顆粒細胞瘤兩種成分同時存在，也提示兩者可能為同一種腫瘤的不同形態學表現。文獻報道Ki-67增殖指數低，多為0.5%～2%。近年亦有文獻報道為1%～4%[13]，與本組結果一致，但尚無研究結果證實垂體細胞瘤的生物學行為與Ki-67增殖指數相關。

由于垂體細胞瘤的梭形細胞形態與免疫組化特征，診斷時需與以下疾病進行鑒別[15]。(1)腦膜瘤：具有明顯漩渦狀結構的梭形細胞腫瘤，而垂體細胞瘤呈束狀、交錯排列，漩渦狀結構少見，一般無砂礫體。免疫組化標記S-100兩者均陽性，但腦膜瘤SSTR2、EMA、PR多呈陽性，TTF-1、GFAP均陰性。(2)毛細胞型星形細胞瘤：其屬于低級別的梭形細胞膠質瘤，由富含纖維的致密區與微囊形成的疏松區組成雙相型結構，可見Rosenthal纖維、嗜酸性顆粒小體及微囊，垂體細胞瘤則無上述特點，GFAP彌漫陽性，TTF-1陰性。(3)神經鞘瘤：與垂體細胞瘤相似，鞍區神經鞘瘤同樣罕見，S-100陽性，GFAP可能陽性。神經鞘瘤形態學可見特征性的Antoni A區(富細胞區)和B區(少細胞區)，玻璃樣變性的厚壁血管，TTF-1陰性。(4)顆粒細胞瘤和梭形細胞嗜酸細胞瘤：三種腫瘤形態學雖有差異，但是免疫表型有重疊(TTF-1共陽性)且超微結構相似，提示三者可能具有相同的組織學起源，應屬于同一譜系腫瘤。

垂體細胞瘤屬于緩慢生長的惰性腫瘤，其組織學表現等同于WHO Ⅰ級，治療以手術切除為主。但部分患者因腫瘤局部與周圍組織粘連，只能行次全切除術或部分切除術，殘余腫瘤可能會逐漸增大，有不同程度的復發[16-17]。術后放療可能會降低非完整切除患者的復發率[18]。本組患者均預后良好，雖然其中2例無法完整切除，但也未出現復發。

垂體細胞瘤是發生于鞍區及鞍上的較罕見的良性腫瘤，由于其臨床癥狀及影像學表現無特異性，最終診斷需依靠組織形態學及免疫表型，TTF-1陽性有助于與其他鞍區腫瘤鑒別。