伴淋巴樣間質的微結節型胸腺瘤5例臨床病理分析

江美辰，鄭巧靈，楊映紅

胸腺是重要的中樞淋巴器官，是T細胞分化、發育、成熟的場所。胸腺瘤是胸腺最常見的腫瘤，伴淋巴樣間質的微結節型胸腺瘤(micronodular thymoma with lymphoid stroma, MNT)是其中一種罕見亞型。1999年Suster等[1]首先報道了伴B細胞增生的微結節型胸腺瘤，后被更名為MNT。其鏡下形態顯示為器官樣的胸腺上皮腫瘤，以多發性的由豐富的淋巴細胞間質分隔的散在上皮性結節為特征，?？梢娚l中心形成，上皮成分與A型胸腺瘤相似，結節內淋巴細胞稀少。該類腫瘤占所有胸腺瘤的1%～5%，好發于老年人，基本位于前縱隔。目前國內外相關文獻報道較少。本文現報道5例MNT，探討其臨床病理學特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷等，并復習相關文獻，旨在提高大家的認識水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集2015年1月～2020年12月福建醫科大學附屬協和醫院病理科診斷的5例MNT，均有完整的臨床病理資料，包括患者年齡、性別、主訴、治療及手術記錄、腫瘤大小、部位、病理特征、免疫表型等。通過查閱臨床病歷、電話隨訪了解患者的生存狀態以及生存時間。5例均經兩位病理科副主任及以上醫師復片確診。

1.2 方法標本均經10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，4 μm厚切片，行HE染色。免疫組化染色采用EnVison兩步法。所用抗體包括CK、p63、CK5/6、CK19、EMA、CD5、CD117、CD20、TDT、CD99，均購自福州邁新公司。EB病毒編碼小RNA(EBER)應用原位雜交法檢測。

2 結果

2.1 臨床特征本組5例MNT中，女性2例，男性3例，年齡49～64歲，中位年齡53歲。其中4例因體檢發現前縱隔占位入院，1例因反復咳嗽、胸悶20天，行相關檢查發現右前縱隔占位入院。5例患者均無重癥肌無力癥狀，無自身免疫疾病病史。5例MNT均行胸腔鏡下縱隔腫物切除術，術后未行其它治療。隨訪8～35個月，均未見復發和轉移(表1)。

表1 5例伴淋巴樣間質的微結節型胸腺瘤的臨床病理資料

2.2 病理特征5例腫瘤鏡下均境界清楚，有較完整的包膜。5例均表現為典型的MNT組織學形態：于大量淋巴細胞背景中見微結節狀的上皮細胞巢，形態溫和，罕見核分裂象，上皮巢內淋巴細胞稀少，背景淋巴細胞中均可見初級淋巴濾泡和伴有生發中心的次級淋巴濾泡形成，生發中心周圍可見套區和邊緣區(圖1、2)。5例均未見血管周間隙和髓質分化。例1呈囊實性，囊性區囊壁內襯單層立方上皮，細胞形態溫和，無明顯異型性，實性區呈典型的MNT形態，上皮細胞大部分呈短梭形，另可見腺樣和微囊狀區域，局灶可見包膜侵犯。Masaoka分期為Ⅱ期；例2、4、5亦呈囊實性，鏡下形態與例1相似，但未見腺樣區域，無包膜侵犯。Masaoka分期均為Ⅰ期；例3呈實性，為典型的MNT形態，上皮細胞均呈短梭形，局灶可見包膜侵犯。Masaoka分期為Ⅱ期。

圖1 腫瘤包膜完整，于豐富淋巴間質中見微結節狀的上皮細胞巢 圖2 腫瘤細胞呈卵圓形或短梭，形態類似于A型胸腺瘤，無明顯異型性，核分裂象罕見 圖3 上皮細胞巢CK陽性，淋巴間質內未見CK陽性的上皮細胞，EnVision兩步法 圖4 腫瘤細胞p63陽性，EnVision兩步法 圖5 Langerin染色示在腫瘤性上皮巢內可見星狀分布相互連接的Langerhans組織細胞，EnVision兩步法 圖6 CD20染色示間質的淋巴細胞主要為B淋巴細胞，EnVision兩步法

2.3 免疫表型微結節狀區域、腺樣區域及微囊狀區域分布的上皮細胞CK(圖3)、p63(圖4)、CK5/6、CK19均陽性，CD5、CD117、CD20和EMA均陰性。囊性區囊壁內襯上皮CK、p63、CK5/6、CK19和EMA均陽性。Ki-67增殖指數為3%～5%；上皮細胞巢內見個別CD3、CD5陽性的T淋巴細胞浸潤，另可見少量Langerin(圖5)、CD1a陽性的星形細胞。淋巴濾泡主要為CD20陽性(圖6)，TDT、CD99陰性的成熟B淋巴細胞；濾泡間區主要為CD3、CD5陽性，TDT、CD99陽性的未成熟T淋巴細胞。

2.4 原位雜交5例上皮細胞及背景淋巴細胞均未見EBER表達。

3 討論

MNT是一種罕見的胸腺瘤亞型，占胸腺原發腫瘤的1%～5%。該腫瘤好發于老年人，未見兒童或青少年病例，無明顯性別差異。大部分患者無癥狀，多為體檢發現，少數患者有重癥肌無力表現[2]。MNT基本發生于前縱隔，縱隔外的MNT文獻報道3例[3-5]。影像學及大體檢查多為界限清楚的腫塊，腫瘤最大徑2～10 cm，可為實性或囊實性，文獻報道的病例實性者居多。目前文獻報道的病例大部分Masaoka分期為Ⅰ或Ⅱ期，經隨訪無復發和轉移[6]。截至目前，僅見1例廣泛浸潤伴胸膜多發種植轉移的病例[1,7]。本組5例均為老年人，均無重癥肌無力表現，1例伴有咳嗽、胸悶癥狀，4例無癥狀。腫物均位于前縱隔，4例囊實性，1例實性，界限清楚，與周圍組織無粘連。2例Masaoka分期為Ⅱ期，3例為Ⅰ期。5例患者隨訪期間均無復發和轉移。

有文獻報道MNT可伴發它他類型的胸腺瘤(如A、B1型)[8-9]，同時也可發生其他臟器腫瘤(如肺腺癌等)[10]。MNT與A型胸腺瘤混合的混合型胸腺瘤中可見A型胸腺瘤與MNT之間有形態學逐漸過渡區域[7],提示MNT與A型胸腺瘤可能有相同的組織學起源(胸腺髓質上皮)，或者說MNT可能是A型胸腺瘤等的一種變異型[11]。本組5例均為單純性MNT。

典型的MNT表現為散在分布的多灶性上皮結節，無胸腺小體和血管周間隙。結節內上皮細胞片狀分布，局灶可見腺樣和微囊樣結構，細胞梭形或卵圓形，核圓形或卵圓形，核仁不明顯，形態溫和，無明顯異型性，核分裂象罕見，部分結節可融合成片。結節間為豐富的淋巴細胞間質，可見具有生發中心的淋巴濾泡形成。免疫組化標記腫瘤上皮成分CK、CK5/6、CK19和p63均陽性，CD20通常為陰性，上皮內散在Langerin陽性的細胞，可能為Langerhans細胞。有文獻報道其他類型的胸腺瘤也存在Langerhans細胞增生，但數量極少，一般呈極個別散在分布。而在MNT中Langerhans細胞呈簇狀、互相連接的星狀分布。此種特異性分布模式有助于將MNT同其它類型的胸腺瘤，尤其是與其形態相似的A型及AB型胸腺瘤進行鑒別[12]。與其它類型胸腺瘤不同的是，間質中的淋巴細胞以CD20陽性的B淋巴細胞為主，并可見淋巴濾泡形成，少數為CD3、CD5陽性的T淋巴細胞，其中還存在CD99和TDT陽性未成熟的T淋巴細胞，部分區域T淋巴細胞的數量可以超過B淋巴細胞的數量。淋巴間質內上皮標記為陰性。

鑒別診斷：(1)其它類型的胸腺瘤：特別是A型和AB型胸腺瘤，A型胸腺瘤主要由上皮樣胸腺細胞組成，間質淋巴細胞稀少，上皮細胞形態與MNT幾乎一樣，但基本呈片狀、彌漫分布，不形成微小結節；AB型胸腺瘤是由A型胸腺瘤與富于淋巴間質的B型胸腺瘤混合組成，偶爾也可見淋巴濾泡形成，但其中富于淋巴間質的區域有多角形或網狀的上皮細胞存在，且該區域淋巴細胞多為TDT、CD3、CD5陽性的T淋巴細胞。Langerin染色模式或許對它們的鑒別有一定的幫助。(2)胸腺淋巴上皮瘤樣癌：該腫瘤也存在大量的淋巴細胞，但腫瘤細胞異型性明顯，核分裂象多見，且表達EBV，而MNT腫瘤細胞EBV為陰性。(3)胸腺淋巴組織濾泡性增生：該病表現為彌漫的淋巴濾泡增生，與MNT類似，并可見伴有成熟的皮質和髓質分化的胸腺上皮與胸腺小體，但一般不會出現結節狀分布的上皮巢。(4)伴有淋巴樣間質的胸腺癌：形態類似MNT，但腫瘤細胞異型性明顯，且CD5、CD117陽性，間質缺乏未成熟的T淋巴細胞。

MNT是一種罕見的胸腺上皮來源腫瘤，可能起源于胸腺髓質上皮。WHO(2015)胸腺上皮性腫瘤分類中其生物學編碼為1，定義為交界性腫瘤，文獻報道的大部分病例預后良好，治療以手術切除為主。目前國內外文獻報道的病例數有限，有待積累更大樣本量進行深入探究。