蘇黃止咳膠囊聯合阿斯美治療感染后咳嗽療效的Meta分析*

李陽 王登本 魏永梅 馬俊彥 高穎 劉美芳 李建英 張惠民 魚軍

（1陜西省西安市中心醫院 西安710003；2延安大學醫學院 陜西延安716000）

感染后咳嗽（PIC）定義為：疾病早期出現呼吸道感染的癥狀，在急性期癥狀消失后仍持續咳嗽的一種病癥，其病原菌主要為病毒和細菌，包括呼吸道病毒、肺炎衣原體、肺炎支原體等，患者有刺激性干咳、咳少量白色黏液痰等癥狀，一般持續3~8周，病情嚴重者甚至可以發展為慢性咳嗽，影響生活質量，通常胸片檢查無異常[1]。按照病程長短，感染后咳嗽可分為三種類型，急性咳嗽（咳嗽持續時間不超過3周）、亞急性咳嗽（咳嗽持續時間為3~8周）、慢性咳嗽（咳嗽持續時間超過8周）[2]。蘇黃止咳膠囊通常用來治療風邪犯肺、肺氣失宣、風寒等所致的咳嗽，具有止咳利咽、疏風宣肺的功效，可緩解咳嗽、干咳無痰或少痰等癥狀，有很好的臨床療效[3]。阿斯美由氨茶堿、馬來酸氯苯那敏、鹽酸甲氧那明、那可丁等成分組成，多被用來控制由喘息性支氣管炎、支氣管哮喘或呼吸系統其他疾病引起的咳、痰、喘等癥狀[4~5]。隨著感染后咳嗽發病率及門診就診率的上升，有效的對癥治療不僅能夠延緩病情進展，而且可以在很大程度上緩解癥狀，明顯提高患者的生活質量。因此本研究對阿斯美聯合蘇黃止咳膠囊治療感染后咳嗽的臨床療效進行了Meta分析，以明確蘇黃止咳膠囊聯合阿斯美治療感染后咳嗽的有效率及安全性，從而更好地指導臨床醫生治療感染后咳嗽。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準（1）研究對象：有關蘇黃止咳膠囊聯合阿斯美/復方甲氧那明治療感染后咳嗽的國內外文獻。（2）研究類型：完整發表的隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法。（3）診斷標準：符合《咳嗽的診斷與治療指南（2015版）》[2]中感染后咳嗽的診斷。（4）干預方法：試驗組使用蘇黃止咳膠囊聯合阿斯美治療，對照組采用阿斯美單藥治療或蘇黃止咳膠囊單藥治療或蘇黃止咳膠囊聯合其他中成藥治療。結局指標為總有效率、咳嗽癥狀評分、不良反應。采用無效（咳嗽癥狀評分改善率＜30%）、好轉（咳嗽癥狀評分改善率在30%~70%）、顯效（咳嗽癥狀評分改善率在70%~95%）、痊愈（咳嗽癥狀評分改善率＞95%）四級標準評估藥物治療的總有效率。好轉+顯效+痊愈=總有效。

1.1.2 排除標準 研究內容不是關于感染后咳嗽，或為肺感染性咳嗽；干預措施不是蘇黃止咳膠囊聯合阿斯美或其中一種藥物聯合其他治療措施；研究類型不是RCT；資料不全或無法獲得全文文獻；重復發表；無對照組。

1.2 檢索策略 在中國知網（CNKI）、萬方（Wan fang）、PubMed等數據庫，使用主題詞和關鍵詞進行檢索，并且追溯、閱讀RCT或綜述的參考文獻。中文文獻檢索詞：蘇黃止咳膠囊；阿斯美；復方甲氧那明膠囊；感染后咳嗽。英文文獻檢索詞：Suhuangzhike cough capsules；Asmeton；Compound methoxamine capsules；Post-infection cough。檢索年限為從建庫至2020年12月。

1.3 文獻篩選及資料提取 由2名或2名以上的研究者各自單獨閱讀文獻，從而完成資料的提取，該過程依據已有的數據提取標準形式進行，當想法不同時，則需進行討論達成一致。利用EndNote X8軟件排除重復文獻并管理剩余文獻，最終納入符合標準的文獻。根據納入標準獲得的資料分別為第一作者、發表年份、病例數、總有效率、咳嗽癥狀評分、不良反應發生率。

1.4 質量評價指標 采用偏倚風險評估工具進行文獻的質量評價，指標包括：（1）隨機方法是否正確；（2）是否分配隱藏；（3）使用盲法的情況；（4）結局數據是否不全；（5）結果報告是否具有選擇性；（6）其他的偏倚[6]。

1.5 統計學分析 使用Review Manager 5.4進行Meta分析。計數資料基于優勢比（OR）進行差異性檢驗，連續性變量采用均數差（MD）進行檢驗，各效應量均以95%置信區間表示。I2檢驗用來檢驗異質性，對各研究進行異質性分析，若P≤0.05，I2≥50%，提示所納文獻具有統計學異質性，需用隨機效應模型進行Meta分析；若P＞0.05，I2＜50%，提示所納文獻具有統計學異質性，用固定效應模型進行分析[7]。發表偏倚檢驗用Begg秩相關檢驗，當P＜0.05時，差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 采用上述檢索辦法在數據庫中初步檢索后共獲得115篇文獻，查看論文題目及摘要后排除重復文獻、無關文獻、無對照組文獻、干預措施不一致文獻、無研究所需結局指標文獻109篇，最終納入6篇文獻，均為中文文獻。檢索流程見圖1。

圖1 檢索流程圖

2.2納入研究基本特征 納入了6項[8~13]研究，共627例患者，以蘇黃止咳膠囊聯合阿斯美治療感染后咳嗽作為試驗組，阿斯美或蘇黃止咳膠囊單藥治療或其他藥物聯合治療作為對照組，共有3個結局觀察指標，分別為總有效率、咳嗽癥狀評分、不良反應發生率。見表1。

表1 納入研究基本特征（±s）

表1 納入研究基本特征（±s）

注：①總有效率；②咳嗽癥狀評分；③惡心；④心慌/心悸；⑤胃部不適；⑥嗜睡。

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2.3 納入文獻質量評價6篇[8~13]研究中有4篇[8~10，12]文獻采用了隨機數字表法分組，但6篇研究均未進行分配隱藏、盲法描述。見圖2、圖3。

圖2 偏倚風險圖

圖3 偏倚風險總結圖

2.4 Meta分析

2.4.1 總有效率的Meta分析 納入的6篇文獻[8~13]均報道了總有效率，對總有效率進行異質性分析（P=0.99，I2=0%），所納文獻無明顯的異質性，故用固定效應模型進行薈萃分析[RR=0.12，95%CI（0.06，0.24），P＜0.000 01]，結果顯示，試驗組的總有效率高于對照組，有明顯的統計學差異。見圖4。

圖4 總有效率的Meta分析

2.4.2 咳嗽癥狀評分的Meta分析3篇文獻[10~12]報道了咳嗽癥狀評分，對咳嗽癥狀評分進行異質性分析（P=0.000 4，I2=87%），所納入研究有一定的異質性，故用隨機效應模型進行薈萃分析[MD=-0.61，95%CI（-0.73，-0.50），P＜0.000 01]，結果顯示，試驗組的咳嗽癥狀評分比對照組低，有明顯的統計學差異。見圖5。

圖5 咳嗽癥狀評分的Meta分析

2.4.3 不良反應的Meta分析 （1）惡心：有6篇文獻[8~13]報道了惡心發生的情況，對發生惡心的情況進行異質性分析（P=0.80，I2=0%），所納文獻無明顯的異質性，故用固定效應模型進行薈萃分析[RR=1.36，95%CI（0.55，3.37），P=0.50]，結果顯示，試驗組與對照組惡心的不良反應發生率比較，無明顯的統計學差異；（2）心慌/心悸：有4篇文獻[9~12]報道了心慌/心悸的發生情況，對發生心慌/心悸的情況進行異質性分析（P=0.71，I2=0%），所納文獻無明顯的異質性，故用固定效應模型進行薈萃分析[RR=0.63，95%CI（0.16，2.44），P=0.50]，結果顯示，試驗組與對照組心慌/心悸的不良反應發生率比較，無明顯的統計學差異；（3）胃部不適：有4篇文獻[9~12]報道了胃部不適發生的情況，對發生胃部不適的情況進行異質性分析（P=0.70，I2=0%），所納文獻無明顯的異質性，故用固定效應模型進行薈萃分析[RR=1.19，95%CI（0.38，3.75），P=0.77]，結果顯示，試驗組與對照組胃部不適不良反應發生率比較，無明顯的統計學差異；（4）嗜睡：有4篇文獻[9~12]報道了嗜睡發生的情況，對發生嗜睡的情況進行異質性分析（P=0.95，I2=0%），所納文獻無明顯的異質性，故用固定效應模型進行薈萃分析[RR=0.79，95% CI（0.21，3.02），P=0.73]，結果顯示，試驗組與對照組嗜睡的不良反應發生率比較，無明顯的統計學差異。見圖6、圖7、圖8、圖9。

圖6 惡心發生的Meta分析

圖7 心慌/心悸發生的Meta分析

圖8 胃部不適發生的Meta分析

圖9 嗜睡發生的Meta分析

2.4.4 發表偏倚 一般會用漏斗圖檢測。總有效率薈萃分析的漏斗圖左右兩邊大致對稱，提示無明顯的發表偏倚。漏斗圖的不對稱檢驗采用Stata16.0軟件完成，Begg法所得結果為P=0.133（＞0.05），提示無明顯的發表偏倚。見圖10。

圖10 總有效率薈萃分析的漏斗圖

2.4.5 敏感性分析 采用Stata16.0軟件進行有效率的敏感性分析，結果顯示，逐一剔除納入研究之后合并的效應量仍在95%CI內，均未從本質上影響結果，因此有效率的薈萃分析結果較為可信。見圖11。

圖11 敏感性分析圖

3 討論

感染后咳嗽在臨床上極為常見，具有呼吸道感染病史的患者感染后咳嗽發病率為11%~25%[14]。該病具有自限性，大部分患者的疾病轉歸為自行緩解，但不恰當的用藥，不僅不能緩解癥狀，甚至可能延誤病情，嚴重者還會對身體造成損害，使患者造成精神及心理方面的負擔，產生焦慮或抑郁等情緒，從而影響患者的生活及工作質量[15]。新版《咳嗽的診斷與治療指南》建議：輕微咳嗽者，其癥狀可自行改善，一般無須治療；劇烈咳嗽者，阿斯美及中成藥療效尚可，但不建議使用抗生素及激素治療[2]。結合該指南建議，感染后咳嗽以對癥治療為主，在服用西藥的同時聯合中成藥治療，其止咳效果顯著，受到了越來越多臨床醫生的肯定，西藥阿斯美及中成藥蘇黃止咳膠囊有確切的臨床療效，現應用十分廣泛，可在一定程度上減輕患者被咳嗽困擾的痛苦。感染后咳嗽與“風邪”有直接關系，治療的關鍵在于解痙止咳、疏風宣肺。蘇黃止咳膠囊具有收斂肺氣、利咽止癢、疏解氣道痙攣、止咳化痰、疏散風邪等功效，治療感染后咳嗽療效確切[16]，它的主要成分有地龍、紫蘇葉、麻黃、枇杷葉及紫蘇子等中草藥。麻黃功效為發汗解表、宣肺止咳[17]；地龍功效為清熱止驚、通絡平喘；紫蘇葉具有和氣行胃、解表散寒的功效[18]；枇杷葉功效為消痰定喘、清肺止咳[19]；紫蘇子可降氣祛痰，止咳平喘[20]。復方甲氧那明膠囊（阿斯美）主要由那可丁、氨茶堿、鹽酸甲氧那明及馬來酸氯苯那敏組成，這些成分組合為制劑后產生了相加、協同作用[21]。那可丁是一種外周鎮咳藥；氨茶堿可以抑制支氣管平滑肌痙攣、緩解支氣管黏膜水腫；鹽酸甲氧那明可減輕氣道阻塞，降低氣道高反應[21~23]。抗組胺藥馬來酸氯苯那敏（撲爾敏）可抑制炎癥介質的釋放[24]。

本研究納入的6篇文章都評估了蘇黃止咳膠囊聯合阿斯美治療感染后咳嗽的有效率；其中有3篇文獻闡述了咳嗽癥狀評分；6篇文獻報道了發生惡心不良反應的情況，4篇文獻報道了發生心慌/心悸不良反應的情況，4篇文獻報道了發生胃部不適不良反應的情況，4篇文獻報道了發生嗜睡不良反應的情況。薈萃分析結果顯示：蘇黃止咳膠囊聯合阿斯美治療感染后咳嗽的總有效率高于對照組，差異具有統計學意義[RR=0.12，95%CI（0.06，0.24），P＜0.000 01]；咳嗽癥狀評分低于對照組，差異具有統計學意義[MD=-0.61，95%CI（-0.73，-0.50），P＜0.000 01]；且與對照組相比并未增加胃部不適、惡心、嗜睡、心慌等不良反應的發生。提示蘇黃止咳膠囊聯合阿斯美治療感染后咳嗽具有確切的療效且安全可靠，為感染后咳嗽的治療提供了新的方向。但是本研究存在的一些不足，影響了對阿斯美聯合蘇黃止咳膠囊治療感染后咳嗽臨床療效的評價：（1）由于所納入文獻中患者的年齡、性別、病程不完全相同，因此各研究之間存在著不同程度上的異質性；（2）6篇文獻中有4篇進行了隨機數字表法分組，文獻質量尚可，但研究所納入樣本量較少，對研究結果的可靠性有一定影響；（3）納入的研究均為陽性結果，不排除有陰性結果研究未被發表的可能。綜上所述，蘇黃止咳膠囊聯合阿斯美治療感染后咳嗽的臨床療效需要設計合理、更多大樣本、高質量、多中心的精密研究，更好、更權威地評估其臨床療效及不良反應，從而指導臨床用藥。