烏司他丁治療膿毒癥急性腎損傷的臨床療效分析

施云弟 劉火根 雷祖陳 顧凌

（福建醫科大學附屬閩東醫院重癥醫學科 福建福安355000）

膿毒癥是機體對感染反應失調而引起危及生命的器官功能障礙的臨床綜合征，因發病率高、死亡率高而備受關注[1]。膿毒癥急性腎損傷（SAKI）較為常見，與患者不良預后密切相關。盡管抗感染、抗炎等治療措施已有較大進展，但SAKI病死率仍高達30%以上，且幸存者大多遺留不同程度的腎損傷[2]。烏司他丁（UTI）是一種廣譜的蛋白酶抑制作用的糖蛋白，具有抑制炎癥反應，減輕內皮細胞及組織損傷等作用[3]，在膿毒癥治療領域受到關注。本研究進一步觀察研究UTI在SAKI中的作用。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年6月~2019年12月本院ICU治療的84例SAKI患者臨床資料，根據使用UTI與否分成對照組和UTI組，各42例。UTI組男26例，女16例；年齡22~82歲，平均（51.8±9.4）歲；原發疾病：下呼吸道感染19例，泌尿道感染9例，腸道感染3例，重癥膽管炎3例，血流感染4例，皮膚軟組織等感染4例。對照組男25例，女17例；年齡21~76歲，平均（52.4±8.9）歲；原發疾病：下呼吸道感染21例，泌尿道感染7例，腸道感染5例，重癥膽管炎3例，血流感染2例，皮膚軟組織等感染4例。兩組基線資料（年齡、性別以及原發疾病）比較，無顯著差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標準 納入標準：（1）符合膿毒癥的國際診斷標準。（2）符合改善全球腎臟病預后（KDIGO）工作組關于急性腎損傷相關診斷標準[4]：48 h內血清肌酐（SCr）水平升高≥0.3 mg/dl（≥26.5 μmol/L）或超過基礎值的1.5倍及以上，且明確或經推斷上述情況發生在7 d之內；或持續6 h尿量＜0.5 ml/（kg·h）。（3）急性生理學及慢性健康狀況評分Ⅱ（APACHE-Ⅱ評分）≥15分。（4）年齡＞18周歲。排除標準：（1）對UTI過敏者。（2）入住ICU不足72 h者。（3）合并腎血管炎、腎小球腎炎等腎臟疾病者。（4）合并免疫功能不全者。（5）合并惡性腫瘤患者。

1.3 治療方法 兩組均予以規范性治療，包括早期液體復蘇、抗感染、使用縮血管藥物、機械通氣等綜合治療，必要時行床旁血液凈化治療。在此基礎上，UTI組加用注射用烏司他丁（國藥準字H19990134）10萬單位溶于10 ml的0.9%氯化鈉注射液中，緩慢靜脈注射，每天3次，連用7 d。

1.4 觀察指標 （1）APACHE-Ⅱ評分及序貫器官功能衰竭評分（SOFA評分）；（2）24 h總尿量；（3）生化指標，包括血清SCr、尿素氮（BUN）；（4）炎癥介質，包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）及白介素-6（IL-6）；（5）腎損傷生物標志物，包括中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）以及胱抑素-C（Cys-C）。其中SCr、BUN及Cys-C應用全自動生化儀檢測，TNF-α、IL-1β以及IL-6使用流式細胞儀測定，NGAL使用免疫熒光法測定。

1.5 統計學方法 應用SPSS20.0統計學軟件對數據分析，計量資料以（±s）表示，用t檢驗，計數資料用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組APACHE-Ⅱ評分及SOFA評分比較 兩組治療前APACHE-Ⅱ評分及SOFA評分比較，無明顯差異（P＞0.05）；治療7 d后，兩組APACHE-Ⅱ評分及SOFA評分均顯著下降，與對照組相比，UTI組下降更為明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組APACHE-Ⅱ評分及SOFA評分比較（分，±s）

表1 兩組APACHE-Ⅱ評分及SOFA評分比較（分，±s）

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2.2兩組炎癥介質指標比較 兩組治療前TNF-α、IL-1β、IL-6水平比較，無明顯差異（P＞0.05）；治療7 d后，兩組TNF-α、IL-1β及IL-6均下降，且UTI組明顯低于對照組，差異顯著（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組炎癥介質指標比較（pg/ml，±s）

表2 兩組炎癥介質指標比較（pg/ml，±s）

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2.3 兩組腎功能指標比較 兩組治療前24 h尿量、SCr、BUN比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療7 d后，兩組24 h尿量均有不同程度增加，且UTI組24 h尿量明顯多于對照組，UTI組SCr、BUN均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組腎功能指標比較（±s）

表3 兩組腎功能指標比較（±s）

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2.4 兩組腎損傷生物標志物指標比較 兩組治療前NGAL、Cys-C比較，無明顯差異（P＞0.05）；治療7 d后，兩組NGAL及Cys-C均有下降，且UTI組明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組腎損傷生物標志物指標比較（±s）

表4 兩組腎損傷生物標志物指標比較（±s）

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3 討論

急性腎損傷是膿毒癥以及膿毒癥休克常見并發癥之一，其發生率可達55%~73%[5~6]。針對SAKI，治療除了積極抗感染、抗炎、血液凈化、糾正電解質紊亂等措施外，一些藥物，如活化蛋白C以及血栓調節蛋白等均未能在研究中提供有益的臨床結果。相反地，作為一種廣譜的絲氨酸蛋白酶抑制劑，UTI通過作用于多個位點，抑制炎癥介質的釋放，減輕炎癥反應，同時，還可以抑制中性粒細胞的聚集以及細胞間黏附分子-1的表達，起到保護內皮細胞的作用。

感染引發的炎癥級聯反應是SAKI重要病因。TNF-α是膿毒癥級聯反應中極為重要的炎癥介質，可通過核轉錄因子-κB轉導通路，促進自身以及IL-1β、IL-6等炎癥介質的進一步釋放，導致一種失控的免疫炎癥反應。Bae H等也證實UTI主要通過抑制中性粒細胞和IL-8反應來減輕脂多糖誘導的炎癥反應。本研究結果顯示，兩組治療前TNF-α、IL-1β以及IL-6均有不同程度的升高，治療7 d后，兩組炎癥介質水平均有明顯下降，且UTI組下降更為顯著（P＜0.05），說明UTI能有效抑制SAKI患者TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子的釋放，減輕炎癥反應。

有研究指出血管內皮細胞被激活是導致膿毒癥全身炎癥反應（SIRS）和多器官功能障礙（MODS）的重要機制。NGAL是先天免疫的重要組成部分，在包括腎臟、氣管、肺、胃和結腸在內的多種人體組織中均以極低水平表達，但在炎癥的上皮細胞中則是顯著表達，因此可以作為AKI的早期生物標志物，是AKI的獨立預測因子之一。Cys-C是一種內源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑，由所有有核細胞以恒定的速率產生并釋放到血液中，99%以上Cys-C被腎小球自由濾過，完全被近端小管吸收。在生理情況下尿中幾乎檢測不到Cys-C，其血液濃度由腎小球濾過決定，故Cys-C是反映腎小球濾過率的內源性標志物。因此，與傳統的尿量以及血清SCr、BUN水平相比，血清NGAL及Cys-C均為能更早期反映AKI的敏感標志物。本研究結果顯示，治療前，UTI組與對照組疾病危重程度無顯著差異（P＞0.05）。治療后，UTI組APACHE-Ⅱ評分及SOFA評分改善更明顯。治療7d后，兩組的24 h尿量、SCr、BUN以及NGAL、Cys-C水平均較治療前明顯改善，但UTI組24 h尿量顯著增多，SCr、BUN以及NGAL、Cys-C水平下降幅度顯著優于對照組（P＜0.05），提示UTI具有改善SAKI患者腎功能，從而改善病情的作用。這可能是因為UTI可以保護內皮細胞，減少其活化，改善微循環，從而起到腎臟保護作用。UTI通過抑制NF-κB、MAPKs信號通路和TNF-α的表達，有效保護緊密連接，降低CLP膿毒癥大鼠肺毛細血管內皮細胞的通透性。

綜上所述，UTI能夠降低SAKI患者血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平，減輕炎癥反應以及對腎臟的損傷，從而起到保護腎臟、改善病情的作用。本研究由于樣本數有限，且系回顧性研究，因此所得結果具有一定的局限性，需今后大樣本、前瞻性、隨機對照試驗進一步驗證。