左乙拉西坦輔助治療小兒難治性癲癇的效果及對免疫球蛋白水平的影響

李仙花 陳海生 羅燕

（福建醫科大學附屬龍巖市第一醫院東山分院兒內科 龍巖364000）

癲癇是腦內神經元過度放電引起的陣發性腦功能障礙，小兒難治性癲癇（Intractable Epilepsy,IE）是指持續使用藥物難以控制癲癇發作，每周至少發作4次，且無進行性神經系統或顱內占位性病變[1]。藥物治療是目前IE主要的治療方式，臨床多在常規抗癲癇藥物的基礎上給予托吡酯，作為其他抗癲癇藥物的輔助治療，托吡酯通過阻斷神經元和激活r-氨基丁酸A型受體（GABAA）受體治療癲癇。有研究表明，IE與癲癇發作后導致的神經-免疫-內分泌網絡失衡有關，常規藥物治療IE的效果有一定局限[2]。左乙拉西坦是一種吡咯烷酮衍生物，在復雜部分性發作的大鼠模型中可選擇性抑制癲癇樣突發放電[3]，聯合托吡酯應用在IE患兒中，可能會提高治療效果。故本研究探討左乙拉西坦輔助治療IE患兒的效果。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準，選擇我院2018年8月～2020年8月收治的60例IE患兒，按隨機數字表法分為A組和B組，各30例。A組男17例（56.67%），女13例（43.33%）；年齡6～14歲，平均（10.43±2.15）歲；癲癇類型：復發部分性發作16例（53.33%），全面性發作9例（30.00%），繼發全面性發作5例（16.67%）；病程2～4年，平均（3.16±0.25）年。B組男15例（50.00%），女15例（50.00%）；年齡6～14歲，平均（10.54±2.21）歲；癲癇類型：復發部分性發作14例（46.67%），全面性發作8例（26.67%），繼發全面性發作8例（26.67%）；病程2～4年，平均（3.21±0.28）年。兩組一般資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。患兒家屬均在了解本研究內容后簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準（1）納入標準：符合IE診斷[4]；年齡6～14歲；耐受本研究所用藥物。（2）排除標準：合并先天性免疫缺陷病患兒；合并哮喘患兒；伴有精神疾病患兒。

1.3 治療方法

1.3.1 基礎治療 兩組均予以常規抗癲癇治療方案：奧卡西平片（國藥準字J20171082），分次服用，從小劑量開始用藥，每周增加10 mg/kg，最大劑量為45 mg/（kg·d）；控制患兒飲食，增加維生素B、C、E和鈣的攝入，且食物以低鹽少水為原則。

1.3.2 A組 予以托吡酯片（國藥準字H20020555）治療，日總劑量為5～9 mg/（kg·d），分2次服用，連續服用1周，然后每間隔1周或2周增加1～3mg/（kg·d），分2次服用。治療3個月。

1.3.3 B組 在A組基礎上應用左乙拉西坦片（國藥準字H20143177）治療，體質量≤50 kg患兒起始劑量為10 mg/kg，2次/d，根據臨床效果和耐受性，劑量增加至30 mg/kg，2次/d。劑量變化每2周增加或減少10 mg/kg，盡量使用最低有效劑量。治療3個月。

1.4 觀察指標（1）治療效果：于治療結束后評價。顯效：治療后癲癇發作次數較治療前減少75%以上；好轉：治療后癲癇發作次數較治療前減少50%～75%；無效：治療后癲癇發作次數較治療前減少低于50%，或次數增多。總有效率=（顯效例數+好轉例數）/總例數×100%。（2）腦電活動：治療前后使用腦電圖機（上海諾城NATION8128型）測定患兒腦電活動，使用單雙極導聯描記，計算患兒20 min內癲癇樣放電量以及30 s內α、β、θ、δ波數量。（3）免疫球蛋白水平：治療前后采集患兒的清晨空腹血，使用免疫比濁法測定免疫球蛋白（Ig）-A、IgG水平，試劑盒由寧波瑞源生物科技有限公司提供。（4）不良反應：記錄患兒治療期間出現的嗜睡、胃腸不適、情緒行為異常、無力等發生情況。

1.5 統計學方法 數據采用SPSS20.0統計學軟件分析，腦電活動數據等計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，不良反應、治療效果等計數資料以%表示，采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果對比 治療后，B組總有效率90.00%高于A組的66.67%（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療效果對比[例（%）]

2.2 兩組腦電活動對比 治療后，B組20 min內癲癇樣放電量及30 s內α、β、θ、δ波數量均少于A組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組腦電活動對比（±s）

表2 兩組腦電活動對比（±s）

注：與同組治療前對比，*P＜0.05。

組別 n 20 min內癲癇樣放電量（個/20 min）治療前 治療后δ波（個/30 s）治療前 治療后A組B組α波（個/30 s）治療前 治療后β波（個/30 s）治療前 治療后θ波（個/30 s）治療前 治療后30 30 t P 21.56±3.61 21.40±3.72 0.169 0.866 14.24±2.80*10.29±2.07*6.213＜0.001 31.46±5.13 31.69±5.26-0.171 0.864 24.19±4.20*16.37±3.98*7.402＜0.001 22.65±4.75 21.89±4.62 0.628 0.532 16.35±3.49*12.28±3.16*4.735＜0.001 30.42±5.61 29.68±5.38 0.521 0.604 25.62±4.25*22.41±4.10*2.977 0.004 25.94±4.03 25.68±4.12 0.247 0.806 20.63±3.21*17.52±2.64*4.099＜0.001

2.3 兩組免疫球蛋白水平對比 治療后，B組IgA、IgG水平均高于A組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組免疫球蛋白水平對比（g/L，±s）

表3 兩組免疫球蛋白水平對比（g/L，±s）

注：與同組治療前對比，*P＜0.05。

組別 n IgA治療前 治療后IgG治療前 治療后A組B組30 30 t P 0.62±0.11 0.65±0.10 1.105 0.274 0.79±0.13*1.15±0.20*8.266＜0.001 5.32±0.48 5.49±0.50 1.343 0.184 7.05±0.85*8.39±0.92*5.860＜0.001

2.4 兩組不良反應發生情況對比 兩組不良反應發生率對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應發生情況對比[例（%）]

3 討論

IE患兒在給予常規抗癲癇藥物足量足療程治療后，癲癇發作仍未明顯好轉，可造成患兒的智力障礙、發育遲緩，因此積極治療是關鍵[5]。托吡酯是臨床常用的新型廣譜抗癲癇藥物，然而IE與患兒的免疫紊亂有關，導致常規治療方案效果不佳，患兒抗體水平異常[6]。左乙拉西坦的化學機構與現有的抗癲癇藥物無相關性，體內、體外試驗顯示其可抑制海馬癲癇樣突發放電，而不會影響正常的神經元功能[7]，協同托吡酯治療IE，可能會有助于改善患兒的免疫紊亂，提高治療效果。

本研究B組總有效率90.00%高于A組的66.67%（P＜0.05），兩組不良反應發生率對比差異無統計學意義（P＞0.05），提示左乙拉西坦輔助治療IE患兒臨床療效好，不良反應少。托吡酯可通過阻止反復電位發放，減少癇樣放電時間和異常放電次數，同時促進GABAA受體的激活，加強Ca2+內流，并能降低谷氨酸AMPA受體的活性，保護神經元[8]。左乙拉西坦可通過調控囊泡內的神經遞質釋放，減少異常放電，且口服吸收后該藥物的生物利用度可達到95%，并在0.6～1.3 h內即可達到血藥濃度峰值，藥動力學較好，且主要通過腎臟排出，極少部分以非活性產物的形式排出，耐受性和安全性均較好[9]。兩種藥物協同治療IE能有效緩解癲癇癥狀，且安全性高，與張曉青等[10]研究結果基本相符。

免疫球蛋白是機體受抗原刺激后由B淋巴細胞產生的，其生物學功能是特異性結合抗原，阻斷病原體對機體的危害，在體液免疫中發揮重要作用。本研究中，治療后，B組20 min內癲癇樣放電量及30 s內α波、β波、θ波、δ波數量均少于A組，IgA、IgG水平均高于A組（P＜0.05），提示左乙拉西坦可提高IE患兒的免疫球蛋白水平，改善腦電活動。癲癇頻繁發作可導致機體發生一系列內分泌功能變化，神經介質的釋放入血減少，還會使得患兒的機體處于應激狀態，引起免疫抑制，IgA、IgG水平低下，炎癥在某些情況下進入腦脊液循環，使得腦組織受累，血腦屏障受損，釋放相關抗原，產生對應的神經抗體，進而發生抗原抗體反應，抗原抗體復合物在腦內沉積造成神經元損傷而引起異常放電，導致癲癇發作。托吡酯可從抑制中樞神經遞質、降低神經興奮性、減少神經元異常放電次數三個方面起到抗癲癇作用，左乙拉西坦不會對正常神經元的興奮性有影響，可選擇性抑制癲癇樣突發放電的超同步性和癲癇發作的傳播，其協同托吡酯治療小兒IE，有效阻斷神經元的異常放電，產生良好的抗癲癇效果，有效減少癲癇的發作次數，減少癲癇發作對自身神經-內分泌-免疫系統的影響[11]，免疫功能逐漸恢復，減少神經元的損傷，進而改善腦電活動。綜上所述，左乙拉西坦輔助治療IE，有助于提高患兒的免疫球蛋白水平，改善腦電活動，且不良反應少，臨床療效佳。