腦脊液ET- 1、BDNF 和NSE 水平對腦出血破入腦室患者神經功能恢復的預測價值

虞歡東 何華鋒

高血壓腦出血破入腦室是臨床高血壓患者最為嚴重的并發癥[1-2]。臨床上早期給予積極有效的干預治療后，多數患者病情可得到良好控制，但仍有部分患者遺留神經功能障礙，導致患者生活質量低下及家庭負擔增加[3]。因此，早期有效評估病情及神經功能恢復情況以指導臨床工作意義重大。有研究表明，高血壓腦出血患者血清內皮素-1（endothelin-1，ET-1）水平升高，且與病情嚴重程度相關[4]。相關研究指出，高血壓腦出血患者血清腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平呈降低趨勢[5]。另有研究報道，神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）在高血壓腦出血患者病情進展中發揮重要作用[6]。本研究探討腦脊液ET-1、BDNF、NSE 水平對高血壓腦出血破入腦室患者神經功能恢復的預測價值，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2018年1月至2020年12月浙江中醫藥大學附屬江南醫院收治的高血壓腦出血破入腦室患者132 例，其中男92 例，女40 例，年齡41～76（58.96±10.23）歲。根據治療后隨訪3 個月美國國立衛生研究院卒中量表評分（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）[7]將患者分為恢復良好組（NIHSS 評分較入院時下降≥45%）與恢復不良組（NIHSS 評分較入院時下降＜45%或死亡）[8]；恢復良好組71 例，男53 例，女18 例，年齡41～65（56.02±9.38）歲；恢復不良組61 例，男39 例，女22 例，年齡51～76（62.38±10.31）歲。恢復良好組年齡小于恢復不良組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者性別比較差異無統計學意義（P＞0.05）。納入標準：（1）均符合高血壓腦出血臨床診斷標準[9]，且經頭顱CT 或MRI 檢查等確診，并顯示破入腦室；（2）初次發病，發病至入院時間＜24 h；（3）入院血壓＞140/90 mmHg；（4）入院后均實施手術治療（腦內血腫清除術+ 腦室外引流術）。排除標準：（1）因創傷、動脈瘤、腦血管畸形等原因導致腦出血；（2）伴有腦疝、腦干出血或既往腦卒中病史、顱腦手術史、神經功能缺陷等；（3）心、肝、腎嚴重功能障礙或惡性腫瘤、血液系統疾病、感染性疾病；（4）伴有繼發高血壓病；（5）凝血功能障礙或長期使用抗血小板聚集、抗凝藥物等。本研究經醫院醫學倫理委員會審批（批準文號：2017-1209），患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 收集兩組患者發病至入院時間、血腫量、收縮壓、舒張壓、出血部位、格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）評分[10]、出血部位、改良Graeb 評分[11]等一般資料。

1.2.2 治療方法 患者入院后均采取腦內血腫清除術+ 腦室外引流術治療，術后給予甘露醇（山東齊都藥業有限公司，批號：20171216、20190508，規格：250 mL/ 瓶）常規脫水降顱內壓、神經節苷脂（齊魯制藥有限公司，批號：20171128、20190624，規格：2 mL/ 支）營養腦神經、依達拉奉（南京先聲東元制藥有限公司，批號：20171205、20191108，規格：5 mL/支）清除自由基、控制血壓及維持水電解質平衡等。

1.2.3 腦脊液ET-1、BDNF、NSE 水平檢測 入院行頭顱CT 檢查后，行腰椎穿刺，抽取腦脊液4 mL，常規離心，取上清液，采用放射免疫法檢測腦脊液ET-1 水平（試劑盒購自上海信帆生物科技有限公司，批號：RIA-53，規格：100T）。采用酶聯免疫吸附試驗檢測腦脊液BDNF、NSE 水平（BDNF 酶聯免疫分析試劑盒購自上海研伴實業有限公司，批號：YB-E10010，規格：96T；NSE 酶聯免疫檢測試劑盒購自上海研尊生物科技有限公司，批號：YZH964313，規格：96T）。

1.2.4 隨訪方法 患者治療后均隨訪3 個月，評估神經功能恢復情況，并分析患者性別、年齡、發病至入院時間、血腫量、收縮壓、舒張壓、出血部位、GCS評分、改良Graeb 評分以及入院時腦脊液ET-1、BDNF、NSE 水平與患者神經功能恢復的關系。

1.3 統計學處理 采用SPSS 26.0 統計軟件，計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。采用多因素logistic回歸分析入院時腦脊液ET-1、BDNF、NSE 水平與患者神經功能恢復的關系；采用ROC 曲線分析入院時腦脊液ET-1、BDNF、NSE 水平對高血壓腦出血破入腦室患者神經功能恢復的預測價值，確定最佳截斷值、靈敏度、特異度。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料及入院時腦脊液ET-1、BDNF、NSE 水平比較 見表1。

由表1 可見，恢復不良組血腫量、收縮壓、舒張壓、改良Graeb 評分、腦脊液ET-1 水平及NSE 水平均大于恢復良好組，發病至入院時間長于恢復良好組，GCS 評分、腦脊液BDNF 水平均低于恢復良好組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

表1 兩組一般資料及入院時腦脊液ET-1、BDNF、NSE 水平比較

2.2 腦脊液ET-1、BDNF、NSE 水平與高血壓腦出血破入腦室患者神經功能恢復不良的logistic 分析 見表2。

由表2 可見，校正年齡、發病至入院時間、血腫量、收縮壓、舒張壓、入院時GCS 評分、入院時改良Graeb 評分后進行多因素logistic 分析表明，腦脊液ET-1、NSE 水平升高均是高血壓腦出血破入腦室患者神經功能恢復不良的獨立危險因素（均P＜0.05），BDNF 水平升高是其保護因素（P＜0.05）。

表2 腦脊液ET-1、BDNF、NSE 水平與高血壓腦出血破入腦室患者神經功能恢復不良的logistic 分析

2.3 腦脊液ET-1、BDNF、NSE 單項及聯合檢測預測高血壓腦出血破入腦室患者神經功能恢復不良的分析 見表3。

由表3 可見，腦脊液ET-1、BDNF、NSE 指標聯合檢測預測高血壓腦出血破入腦室患者神經功能恢復不良的靈敏度與AUC 均高于各項指標單獨檢測比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05），聯合檢測的特異度與各指標單獨檢測比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

表3 腦脊液ET-1、BDNF、NSE 單項及聯合檢測預測高血壓腦出血破入腦室患者神經功能恢復不良的分析

3 討論

高血壓腦出血是臨床常見的出血性腦血管疾病，高血壓控制不佳是其主要病因，可由情緒激動、用力排便或過度勞累等因素誘發，病情危急，致殘率、致死率較高[12]。若高血壓腦出血破入腦室，則可引起第三、四腦室或側腦室鑄形，加重腦損傷，預后較差。近年來，血腫清除術、腦室外引流術是臨床治療高血壓腦出血破入腦室患者的常見方案，可有效挽救患者生命，降低致殘率，但亦有部分患者神經功能恢復不佳，導致其生活質量明顯降低[13]。本研究中，132 例高血壓腦出血破入腦室患者治療后隨訪3個月內的神經功能恢復不良率為46.21%，與王如海等[14]研究中的預后不良率51.21%相接近，證實了高血壓腦出血破入腦室患者治療后存在較高的神經功能障礙的風險。因此，積極探索能夠良好預測高血壓腦出血破入腦室患者神經功能恢復情況的相關指標為臨床制定合理的治療方案提供指導很有必要，已成為臨床研究的重點之一。

ET-1 具有收縮血管的作用，且作用強烈、持久。有研究報道，腦脊液ET-1 水平與高血壓腦出血患者病情嚴重程度存在一定的關聯[15]。本研究結果發現，恢復不良組入院時腦脊液ET-1 水平較恢復良好組高，且經logistic 回歸分析顯示，待校正年齡、發病至入院時間、血腫量、血壓等后，ET-1、NSE 水平升高是高血壓腦出血破入腦室患者神經功能恢復不良的危險因素。當高血壓腦出血破入腦室發生后，中樞神經系統內皮大量合成及釋放ET-1 入腦脊液中，其對腦血管的強烈收縮作用可導致腦出血后水腫，繼而出現腦組織繼發性損傷，加重神經功能缺損[16]；另外，ET-1 具有正性肌力的作用，能夠直接作用于腦血管而引起局部血管收縮與血壓升高，進一步推動高血壓腦出血進展，加重患者病情[17]。相關研究表明，高血壓腦出血患者血漿及腦脊液中ET-1水平均異常升高，且隨著病情的加重而增高[18]，證實了腦脊液ET-1 水平變化與高血壓腦出血患者病情嚴重程度有關。腦脊液ET-1 水平越高，則病情愈重，預后越差，且其對腦血管的強烈收縮作用可加重腦組織損傷，進而影響神經功能修復。相關研究報道，高血壓腦出血預后良好者的血清ET-1 水平低于預后不良者[19]，表明ET-1 水平與患者預后存在一定的關系。

BDNF 屬于神經營養因子，多存在于大腦海馬以及皮質區域，其與特定受體相結合后可促進神經系統發育以及神經元細胞的再生與修復，相關研究表明，BDNF 在腦出血中表達減少，可對病情進展及預后進行判斷[20]。本研究結果發現，恢復不良組入院時腦脊液BDNF 水平較恢復良好組低，且logistic 回歸分析表明BDNF 水平升高是高血壓腦出血破入腦室患者神經功能恢復的保護因素。高血壓腦出血破入腦室后，腦神經細胞壞死，則對BDNF 的消耗增多，機體內源性應激補充機制未能及時啟動，則可導致BDNF 減少[21]。而BDNF 可營養及保護神經，能夠促進神經元及時再生及修復，減少神經細胞凋亡，若其水平降低，則修復作用減弱，不利于神經功能恢復，預后不佳[22]。

NSE 主要存在于神經元以及神經內分泌細胞中，能夠對神經元受損情況進行特異性反映，多認為其是反映腦損傷的一個較為敏感的指標，已有研究指出，高血壓腦出血患者血清NSE 水平升高，可作為病情評估的指標[23]。本研究中，恢復不良組入院時腦脊液NSE 水平較恢復良好組高，且logistic 回歸分析顯示ET-1、NSE 水平升高是高血壓腦出血破入腦室患者神經功能恢復不良的危險因素。高血壓腦出血破入腦室后，腦組織損傷可導致NSE 釋放入腦脊液中，腦脊液NSE 水平進而上升，而NSE 水平上升可加重對腦組織功能的損壞，促進神經纖維細胞凋亡等，則可促進神經功能缺損加重[24]。已有研究報道，血清NSE 水平與腦損傷程度關系密切[25]。另有研究報道，腦卒中患者認知功能障礙越重，其血清NSE 水平越高[26]，表明NSE 水平變化情況與腦出血患者預后相關。因此，腦脊液NSE 水平越高，則患者神經功能恢復不良的風險越高。

本研究結果還發現，入院時腦脊液ET-1、BDNF、NSE 水平均對高血壓腦出血破入腦室患者神經功能恢復不良具有較高的預測價值，且三者聯合檢測的AUC 較各項指標單獨檢測時更高，提示臨床上可通過對腦脊液ET-1、BDNF、NSE 水平的聯合檢測對高血壓腦出血破入腦室患者神經功能恢復情況進行良好預測。因此，臨床上可將腦脊液ET-1、BDNF、NSE 水平作為早期評估神經功能恢復的參考依據，從而能夠幫助臨床工作者制定有效的治療方案以促進患者神經功能改善。