穩定性冠心病的抗栓治療研究進展

董奇超 蔣峻

穩定性冠心病（stable coronary artery disease，SCAD），歐洲稱之為慢性冠脈綜合征，美國則稱為穩定性缺血性心臟病，是相對于急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）而言的。SCAD 通常包括3 種情況，即慢性勞力性心絞痛、缺血性心肌病、ACS 經治療后疾病穩定階段。盡管SCAD 患者缺血性事件的發生率低于ACS 患者，但這些患者心肌梗死、缺血性腦卒中和心血管死亡的風險仍很高。抗栓治療是預防SCAD 患者心血管事件復發的藥物治療基礎。目前的指南推薦，是針對低至中度缺血危險患者使用單藥抗血小板治療（single antiplatelet therapy，SAPT）及對部分高危患者使用雙聯抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）的[1]。然而，即使充分采用規范的SCAD 二級預防，每年的心肌梗死或心血管病死亡率仍高達5%～7%[2-3]。如何實現更充分的抗栓治療、在進一步降低心血管血栓性事件的同時不增加顯著出血是冠心病領域專家們一直關注和探索的課題。迄今為止，許多大規模臨床研究已經為SCAD 患者提供了多種抗栓策略，主要包括單純抗血小板藥物的抗栓方案和抗血小板藥聯合抗凝藥的雙通道抗栓方案。本文就此兩種方案的研究進展作一綜述。

1 單純抗血小板藥物的抗栓治療

在預防血栓形成方面，阿司匹林和P2Y12 抑制劑（氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛等）是最常用的抗血小板藥物。這些藥物可以單獨使用或聯合使用，即SAPT 或DAPT。

過去的50年中，SCAD 的長期抗栓治療方案持續改進。20 世紀80年代和90年代的多項研究表明阿司匹林對心血管疾病的一級預防療效確切。針對阿司匹林在二級預防心血管疾病的多項研究，抗栓治療試驗協作組進行了Meta 分析，其得出的結論促使阿司匹林成為心血管疾病二級預防的基礎藥物[4]。而隨著近代藥物的開發，更多種類的抗血小板藥物加入到SCAD 的抗栓治療隊列中來。

在CHARISMA 試驗中，Bhatt 等[5]想要確定在阿司匹林中加入氯吡格雷能否降低動脈粥樣硬化血栓事件高危人群中的主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）風險。15603例患者（患有慢性心血管疾病或有多種血栓形成危險因素者）被隨機分為兩組。DAPT 組患者接受低劑量阿司匹林聯合氯吡格雷治療，對照組接受低劑量阿司匹林和安慰劑治療。在平均28 個月的隨訪中，DAPT 組的MACE 發生率為6.8%，對照組為7.3%（RR=0.93，95%CI：0.83～1.05，P＞0.05）。次要結局事件（包括因缺血性事件住院） 的發生率分別為16.7%和17.9%（RR=0.92，95%CI：0.86～0.995，P＜0.05）。嚴重出血率分別為1.7%和1.3%（RR=1.25，95%CI：0.97～1.61，P＞0.05）。由此得出，在SCAD患者或有多種心血管危險因素的患者中，與單用阿司匹林比較，氯吡格雷聯合阿司匹林并未顯示出對缺血事件的益處，反而可導致中重度出血風險趨勢的增加。雖然進一步的亞組分析表明，DAPT 對有癥狀的患者（已確定有心血管疾病的患者）有潛在益處，但由于設計和分析方面的偏倚，這一結果有待驗證。由此表明，無明確心血管疾病史的患者不應使用氯吡格雷聯合阿司匹林抗血小板治療。

替格瑞洛是一種可逆性P2Y12 抑制劑，較氯吡格雷起效更快，血小板抑制效果更好。2015年，一項雙盲的隨機對照多中心試驗PEGASUS-TIMI 54 納入了21 162 例既往（1～3年前）心肌梗死的SCAD患者[6]。在接受低劑量阿司匹林的基礎上患者們以1：1：1 的比例分配，分別加用替格瑞洛90 mg 2 次/d、替格瑞洛60 mg 2 次/d 和安慰劑。中位隨訪33 個月的結果顯示，3年MACE 發生率分別為7.85%、7.77%和9.04%（90、60 mg 替格瑞洛組與安慰劑組的危險比分別為0.85、0.84，95%CI：0.75～0.96、0.74～0.95，均P＜0.01）。與安慰劑比較，兩種劑量替格瑞洛組的MACE 發生率均有所降低。替格瑞洛組心肌梗死溶栓治療臨床試驗法出血分級標準（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）大出血率（90 mg 組為2.60%，60 mg 組為2.30%）高于安慰劑組（1.06%），差異均有統計學意義（均P＜0.01），但3 組顱內出血和致死性出血的發生率分別為0.63%、0.71%和0.60%，差異無統計學意義（P＞0.05）。在THEMIS 試驗中，Steg 等[7]在19 220 例50歲以上無心肌梗死及腦卒中病史的SCAD 伴糖尿病的患者中比較了替格瑞洛聯合阿司匹林（DAPT 組）與單用阿司匹林的療效。經過3.3年的平均隨訪，DAPT 組缺血性心血管事件發生率低于安慰劑組（7.7% 比8.5% ，HR=0.90，95% CI：0.81 ～0.99，P ＜0.05），TIMI 大出血發生率高于安慰劑組（2.2%比1.0%，HR=2.32，95%CI：1.82～2.94，P＜0.01），但致死性出血的發生率比較，差異無統計學意義（0.2%比0.1% ，HR=1.90，95% CI：0.87 ～4.15，P ＞0.05）。DAPT 與對照組的不可逆損害：全因死亡、心肌梗死、腦卒中、致命性出血或顱內出血的復合結局發生率相似（10.1%比10.8%，HR=0.93，95%CI：0.86～1.02，P＞0.05），出血的風險掩蓋了缺血的效益。

通過對上述3 項研究的分析可得，DAPT 在降低SCAD 患者缺血風險的同時增加了出血風險。CHARISMA 試驗及其亞組分析的結果，PEGASUS-TIMI 54、THEMIS 試驗結果提示：既往心肌梗死、已確診心血管疾病的SCAD 患者在DAPT 治療中可獲益，而對僅有一些危險因素如糖尿病的SCAD 患者進行DAPT 治療無法獲得臨床凈收益。此外，通過上述兩項對替格瑞洛的試驗可知，在行DAPT 方案治療時，60 mg 2 次/d 的替格瑞洛相較于90 mg 2 次/d 獲得臨床凈收益趨勢更高。

除了氯吡格雷和替格瑞洛，臨床仍有不少抗血小板藥物，如同為P2Y12 抑制劑的普拉格雷，磷酸二酯酶抑制劑西洛他唑等，這些藥物與阿司匹林的聯用組成的DAPT 在治療SCAD 是否優于氯吡格雷及替格瑞洛有待進一步研究。對于SCAD，減少用藥劑量能否獲得更高的缺血出血事件凈收益也值得探究。

隨著治療方式的發展，特定療法的益處會隨著時間的推移而改變，正如阿司匹林在心血管疾病一級預防中益處的轉變。盡管20 世紀80年代和90年代的試驗明確了阿司匹林在一級預防中的功效，但2018年發表的3 項隨機對照臨床研究顯示，阿司匹林對心血管疾病的一級預防幾乎沒有凈益處，甚至對老年人呈有害趨勢[8-10]。分析顯示，相較于上世紀末的研究，這些一級預防試驗參與者的血壓、膽固醇水平及吸煙率都更低，他汀類藥物的使用率也遠遠高于歷史上阿司匹林試驗的參與者。因此最新的歐洲和美國心血管指南降低了阿司匹林在一級預防中使用的證據等級，阿司匹林對SCAD 中二級預防的療效可能也隨著更多現代二級預防療法的加入而發生變化[4]。或許在CHARISMA、PEGASUS-TIMI 54、THEMIS 試驗中去除阿司匹林，單純使用P2Y12 的SAPT 反而能降低缺血事件而提升凈收益。

2 抗血小板藥聯合抗凝藥的雙通道抗栓治療

動脈粥樣硬化血栓形成的病理生理學機制是動脈粥樣硬化斑塊的侵蝕或破裂，使內皮下基質暴露于循環血液中。這激活了循環中的血小板，促進血小板聚集并觸發凝血級聯反應。此外，組織因子在局部的釋放使凝血因子X 轉化為Xa，繼而形成凝血酶、纖維蛋白，最終形成穩定的血栓。因此，位于血管壁的血栓是血小板活化、纖維蛋白和凝血酶形成的結果。這些機制表明，除了抑制血小板聚集以外，抑制凝血級聯反應對有效預防冠狀動脈（下稱冠脈） 事件的發生也很重要。由此表明，對于SCAD 患者，除了控制心血管危險因素以外，抗血小板藥物聯合抗凝藥物的雙通道抗栓治療（dual pathway inhibition，DPI）也很有必要。從維生素K 拮抗劑到直接口服抗凝藥（direct oral anticoagulant drugs，DOAC）聯合阿司匹林的DPI，有許多學者為此做過探索，雖然對DPI 的結果大多來自于對ACS 患者的研究，但對SCAD 的抗栓治療也有一定借鑒意義。

一項包含了14 項隨機對照試驗的Meta 分析比較了阿司匹林聯合華法林與單用阿司匹林在ACS康復后患者（25 307 例）中的療效，隨訪時間為3 個月至5年，結果顯示控制國際標準化比值為2～3的情況下，兩者聯合在預防缺血事件（全因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性血栓栓塞性腦卒中）方面優于單獨服用阿司匹林（OR=0.73，95%CI：0.63～0.84，P＜0.01）, 但可使主要出血風險增加一倍（OR=2.32，95%CI：1.63～3.29，P＜0.01）[11]。從結果綜合來看，患者的全因死亡率沒有降低，可能是因為出血風險抵消了缺血受益。

自DOAC 上市以來，因其更優的獲益、無需常規抗凝監測和劑量調整，逐漸取代維生素K 拮抗劑，被廣泛應用于臨床實踐。迄今，在僅接受阿司匹林的ACS 患者中，多項隨機對照試驗探索了不同DOAC 聯合阿司匹林的DPI 治療方案的潛力。在ESTEEM 試驗中，直接凝血酶抑制劑西美拉加群和阿司匹林聯合使用的DPI 策略在ACS 患者中展現了優勢，與單獨使用阿司匹林比較，未增加出血發生率，且顯著降低缺血事件發生率[12]，然而，西美加群的肝毒性阻礙了對該方案進一步探索。此外，RE-DEEM 試驗、RUBY-1 試驗及AXIOM-ACS 試驗分別探索過達比加群、達雷沙班、來他沙班聯合DAPT 的DPI 方案，但該方案在ACS 患者中未對缺血事件產生明顯益處，因此，研究人員放棄了對這些藥物的研發[13-15]。在DOAC 中，對ACS 患者抗栓治療進入臨床Ⅲ期試驗的僅有Xa 抑制劑阿哌沙班和利伐沙班。然而由于使用阿哌沙班的DPI 方案出血風險增加，聯用利伐沙班的DPI 方案是迄今為止在ACS 患者抗栓治療的臨床Ⅲ期試驗中唯一獲得成功的[16]。

在這些試驗的基礎上，對SCAD 患者抗栓治療具有里程碑意義的COMPASS 試驗應運而生[17]。該試驗假設利伐沙班聯合阿司匹林或單獨使用利伐沙班比單獨使用阿司匹林能更有效地預防心血管事件復發，并且對SCAD 患者有較好的安全性。COMPASS 試驗共招募了27 395 例患者（其中90%為SCAD 患者），并將這些患者隨機分配至3 個組，單用阿司匹林100 mg 1 次/d 組、聯用阿司匹林100 mg 1 次/d 及利伐沙班2.5 mg 2 次/d 組，或單用利伐沙班5 mg 2 次/d 組。結果顯示，與單用阿司匹林組結果比較，單用利伐沙班組并未減少MACE 發生率（5% 比6%，HR=0.89，95% CI：0.78 ～1.02，P ＞0.05），反而增加了出血風險（3%比2%，HR=1.51，95%CI：1.23～1.84，P＜0.01）。另一結果比較令人欣喜，DPI 組較單用阿司匹林組主要結局事件發生率顯著降低（4%比6%，HR=0.74，95%CI：0.65～0.86，P＜0.01），雖然DPI 組也導致了更多大出血事件（3%比2%，HR=1.66，95%CI：1.37～2.03，P＜0.01），但其主要為易于治療的胃腸道出血而非增加致命性出血事件風險。綜合死亡率來看，DPI 組較單用阿司匹林組降低了23%。Michiel 等[18]通過對這項試驗進行進一步的分析得出，與阿司匹林組比較，DPI 組的大出血風險僅在治療的第1年明顯增加。此后，DPI 組的大出血風險與單獨使用阿司匹林相似。與單用阿司匹林比較，聯合治療的凈效益隨著時間的推移而增加。因此，對于大多數SCAD 患者來說，阿司匹林聯合利伐沙班是一種較阿司匹林單藥治療更佳的選擇。基于這項臨床試驗，FDA 批準了在SCAD 患者中利伐沙班2.5 mg 2 次/d 與阿司匹林75～100 mg 1 次/d 的聯用方案。后續，學者們又研究了DPI 方案中DOAC 的用藥所需持續時間進行了研究，結果顯示對于SCAD 患者，即使是聯合使用小劑量的阿司匹林，也應避免長時間中斷或停用小劑量的利伐沙班[19]。

除了COMPASS 試驗以外，ATLAS ACS 2-TIMI 51 和VOYAGER PAD 試驗也表明，通過選擇性抑制Xa 因子來預防血栓形成的利伐沙班，減少了傳統上認為主要是血小板相關的動脈粥樣硬化血栓事件[20-21]。這可能與目前已在人體內鑒定出4 種蛋白酶激活受體（proteinase-activated receptors，PARs）相關。PAR1 和PAR4 在人的血小板上表達，并可被凝血酶迅速激活，進而導致血小板激活。故而Xa 因子抑制劑通過減少凝血酶的生成或抑制凝血酶的作用可降低PAR 介導的血小板活化。其他類型的細胞(如血管平滑肌細胞和白細胞)中的PAR 信號介導可致動脈粥樣硬化血栓形成。Xa 因子通過激活PAR1 和PAR2，凝血酶通過激活PAR1，均可促進促炎細胞因子的產生、內皮細胞黏附分子的表達以及內皮細胞和血管平滑肌細胞的增殖。據此有學者提出，這是一種調控動脈粥樣硬化血栓形成的機制，利伐沙班可能顯示出抗動脈粥樣硬化血栓形成的作用[16，22]。因此可以認為，利伐沙班的上述作用與P2Y12 抑制劑阻斷ADP 受體和阿司匹林抑制環氧合酶-1（cyclooxygenase-1，COX-1）的作用互補。這些協同作用支持上述藥物在臨床治療上的聯合應用。

3 抗栓治療的合理選擇

在選擇抗栓治療方案前，應充分權衡患者的缺血獲益和出血風險，使抗栓治療的凈收益最大化。為此，專家學者們擬摸索出一套完善的缺血與出血的風險評分系統用于指導抗栓方案的合理選擇。目前，臨床上已有較多評分標準用于區分患者的缺血或出血風險，針對SCAD 患者的評分有：DAPT 評分、PRECISE-DAPT 評分、TRS2 及P 評分等[23]。學者們在前人研究的基礎上通過權衡出血和缺血風險制定了SCAD 患者抗栓治療的流程（圖1）[24]。

圖1 穩定性冠心病（SCAD）患者的抗栓治療流程（SAPT 為單藥抗血小板治療；DPI 為雙通道抗栓治療；DAPT 為雙聯抗血小板治療）

此外，血小板功能檢測和患者基因檢測指導下的用藥也在探索當中。在P2Y12 受體抑制劑中，氯吡格雷和普拉格雷（噻吩吡啶類） 需要細胞色素P450 酶系統轉化才能成為活性代謝物。基因的多態性，特別是細胞色素P450 酶系統功能缺失突變已被證明可導致氯吡格雷向活性代謝物的轉化受損，從而導致血小板高反應性[25]。這在氯吡格雷使用的患者中較為常見（報道為7%～75%），然而在普拉格雷中則較少發生[26-27]。血小板高反應性可增加支架內血栓形成和MACE 發生率，而血小板低反應性則與出血時間增加相關。因此血小板功能檢測和基因分型或許可以指導缺血或出血風險分層以及噻吩吡啶類P2Y12 受體抑制劑的個體化治療。

目前亦有一些針對ACS 患者的隨機對照試驗結果可供借鑒。TROPICAL-ACS 試驗表明：在主要凈臨床獲益終點方面，在血小板功能檢測指導下普拉格雷降級為氯吡格雷并不劣于標準普拉格雷治療[28]。血小板功能檢測指導下的治療，缺血事件相近而出血事件（主要是小出血）減少。然而在使用氯吡格雷時，指導降級組中的10 例患者中有4 例在2周后因為血小板高反應性而重新使用普拉格雷。雖然該試驗沒有檢測缺血事件的非劣效性，但血小板功能檢測指導組的低MACE 發生率是可靠的。因此，在特定的臨床情況下，如出血風險高或近期發生出血事件，可以考慮采用血小板功能檢測指導的P2Y12 抑制劑降級治療。在TAILOR PCI 試驗中，通過對功能缺失等位基因攜帶者亞組分析顯示，阿司匹林聯合氯吡格雷與標準治療比較，基因檢測指導下的治療可減少MACE 發生率[29]。在植入冠脈支架的患者中，一項納入了11 項隨機對照試驗和3 項觀察性研究、20 743 例患者的Meta 分析評估了基因檢測或血小板功能檢測指導下抗血小板治療與標準抗血小板治療的安全性和有效性[30]。結果顯示，基因檢測或血小板功能指導下進行抗血小板治療，可顯著減少主要心血管不良事件的風險以及腦卒中風險，并且可降低輕度出血風險；而兩組之間，在全因死亡和大出血的風險比較差異無統計學意義（P＞0.05）。綜合上述幾項研究結果來看，基因檢測或血小板功能指導下進行抗血小板治療可以改善復合終點結局，安全性良好。

4 小結

目前，阿司匹林是SCAD 患者抗栓治療的首選，然而最近的研究結果表明在他汀類等藥物的二級預防下以及日益增多的抗血小板藥物開發下，其在SCAD 患者抗栓治療中的地位有所下降。盡管現有的治療方法可以限制動脈粥樣硬化進展并穩定現有斑塊，但缺血事件的殘留風險仍然存在。對此，專家學者們一直在探索在不增加出血風險情況下能夠進一步減少血栓性事件的新方案。其中，COMPASS 研究中的DPI 方案是SCAD 抗栓治療臨床試驗歷程中的一項重要突破，也為SCAD 的抗栓治療提供了新思路。此外，對于SCAD 患者的出血及缺血風險評估標準也在摸索當中，以期在其指導下對患者進行個體化治療，使患者在缺血及出血的平衡中獲得最大凈效益。