格列美脲聯合門冬胰島素對妊娠期糖尿病患者胰島素抵抗及胰島細胞分泌功能的影響

張曉娜，王煜，蘇青

西安市第四醫院婦產科，陜西 西安 710021

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是女性妊娠前無糖尿病或糖耐量異常而妊娠期首次出現糖代謝異常的妊娠期常見并發癥，在妊娠女性中發病率約4%，若未得到及時有效的治療則可增加母嬰不良結局風險[1-2]。目前GDM確診后主要通過飲食控制、運動療法控制血糖水平，針對上述方法無法控制理想血糖水平的患者再考慮進行藥物治療。藥物治療中，門冬胰島素不會對胎兒造成不良影響，是我國食藥監局批準的妊娠期唯一可應用的胰島素類似物[3]，但近年研究指出該藥治療過程中患者會因胰島素抵抗、胰島素敏感性降低、胰島細胞分泌功能降低的改善效果不佳而使療效變差[4]。而磺酰脲類藥物降糖藥格列美脲能夠刺激胰島β細胞釋放胰島素，增加細胞膜上胰島素受體數量和胰島素敏感性與利用率，改善胰島素抵抗和胰島細胞分泌功能[5-6]。基于此，本研究分析了格列美脲聯合門冬胰島素對GDM患者胰島素抵抗及胰島細胞分泌功能的影響，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析西安市第四醫院2016 年12 月至2019 年12 收治 的110 例GDM 患者的臨床資料。納入標準：符合《妊娠合并糖尿病診治指南(2014)》[7]中的GDM 診斷標準；年齡20～40 歲；單胎妊娠；于我院婦產科建檔進行定期產檢；單純飲食控制、運動療法控制血糖效果不佳，需用藥治療；于我院分娩，臨床資料完整，獲得妊娠結局。排除標準：孕前存在糖尿病；合并妊娠期高血壓；合并重要器官嚴重疾病；合并急慢性感染性疾病；對研究用藥過敏；有精神疾病史。根據患者治療方案的不同分組，其中62例選擇門冬胰島素治療者納入對照組，48例選擇格列美脲聯合門冬胰島素治療者納入研究組。兩組患者的一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會批準。

表1 兩組患者的一般資料比較()

表1 兩組患者的一般資料比較()

1.2 治療方法 兩組患者均給予常規健康教育，并保持飲食控制和運動療法。在此基礎上，對照組患者給予門冬胰島素注射液(丹麥諾和諾德公司，國藥準字J20150073，3 mL：300 U)皮下注射，初始劑量0.2～0.3 U/(kg·d)，每日晚餐前注射1次，根據患者血糖水平每3 d 調整1 次用量，每次調整2～4 U。研究組患者在對照組基礎上加服格列美脲(Sanofi-Aventis Deutschland GmbH，注冊證號H20160505，2 mg)，每日早餐前30 min口服2 mg/次，根據血糖水平調整用量，單日用藥量＜8 mg。患者持續治療至分娩前。

1.3 觀察指標與評價(檢測)方法 (1)血糖水平：治療前及分娩前均采集患者3 mL 血液標本，應用全自動生化分析儀檢測患者空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血紅蛋白水平；(2)血糖達標時間和胰島素用量：統計患者用藥治療后血糖達標的時間及分娩前平均胰島素每天用量；(3)胰島素抵抗和胰島細胞分泌功能：治療前及分娩前采用穩態模型評估法計算胰島素抵抗指數(homeostasis modelassessmentinsulin resistance，HOMA-IR)，胰島素分泌指數(homeostasis model assessment insulin resistanceβ，HOMA-β)、胰島素敏感指數(insulin sensitivity index，ISI)；HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5，HOMA-β=空腹胰島素×20/(空腹血糖-3.5)，ISI=Ln[1/(空腹血糖×空腹胰島素)]；(4)不良母嬰結局：統計母嬰不良結局情況。

1.4 統計學方法 應用SPSS22.0統計軟件分析數據。計量資料符合正態分布，以均數±標準差(x-±s)表示，組內比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前與分娩前的血糖水平比較 治療前，兩組患者的空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血紅蛋白水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；分娩前，兩組患者的空腹血糖、餐后2 h 血糖及糖化血紅蛋白水平較治療前均降低，且研究組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前與分娩前的血糖水平比較()

表2 兩組患者治療前與分娩前的血糖水平比較()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

2.2 兩組患者的血糖達標時間和胰島素用量比較 研究組患者的血糖達標時間明顯較對照組短，胰島素用量明顯少于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者的血糖達標時間和胰島素用量比較()

表3 兩組患者的血糖達標時間和胰島素用量比較()

2.3 兩組患者治療前與分娩前的胰島素抵抗和胰島細胞分泌功能指標比較 治療前，兩組患者的HOMA-IR、ISI、HOMA-β水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；分娩前，兩組患者的HOMA-IR 水平較治療前均降低，ISI、HOMA-β水平較治療前均升高，且研究組分娩前的HOMA-IR 水平明顯低于對照組，ISI、HOMA-β水平明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前與分娩前的胰島素抵抗和胰島細胞分泌功能指標比較()

表4 兩組患者治療前與分娩前的胰島素抵抗和胰島細胞分泌功能指標比較()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

2.4 兩組患者的母嬰不良結局比較 研究組和對照組患者的產科并發癥及新生兒不良結局發生率比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表5。

表5 兩組患者的母嬰不良結局比較[例(%)]

3 討論

GDM 病因復雜，尚無定論，GDM 患者中35%～60%遠期會發展為2 型糖尿病，多數學者認為其發病機制與2型糖尿病相似，可能與胰島素抵抗、胰島細胞功能缺陷、遺傳等因素有關，主要病理機制是胰島素抵抗導致高胰島素和(或)胰島β細胞功能障礙[8-9]。GDM 治療首選飲食、運動干預，而飲食、運動干預效果不佳的患者則需要接受藥物治療，藥物治療首選門冬胰島素治療，但仍有部分患者單純應用胰島素治療血糖控制效果不佳[10]。在2型糖尿病單純胰島素降糖效果不佳時可聯合應用口服降糖藥治療，但孕婦作為特殊群體，其聯合應用胰島素和口服降糖藥治療仍存在爭議，目前美國母胎醫學學會基于現有證據指出，基于營養運動干預仍無法控制血糖水平的GDM患者應用部分口服降糖藥治療是合理、安全的，但近一半患者仍需胰島素協助降糖，且口服降糖藥的遠期安全性仍需進一步證據證實[11-12]。口服降糖藥聯合胰島素治療GDM 的有效性及安全性是目前GDM 臨床研究的熱點之一。

GDM 治療常用口服降糖藥主要為雙胍類和磺脲類藥物，其中格列美脲是第3代口服磺脲類藥物，能夠與胰島β細胞表面的磺酰脲受體結合，引起鉀離子通道關閉、電壓依賴性鈣通道開放，使鈣離子內流，刺激胰島β細胞分泌胰島素，降低血糖[13]，同時通過減慢肝臟對于胰島素的清除、增加周圍組織對胰島素的敏感性也可發揮降糖作用，還可通過非胰島素依賴的途徑增加心臟葡萄糖的攝取[14]，其降糖效果優于長效胰島素，且相較于2 代口服磺脲類藥物格列本脲降糖效果更好、安全性更高[15]。目前已有研究證實格列本脲聯合胰島素治療GDM 可增強降糖效果，且用藥安全[16]，但關于格列美脲聯合胰島素治療的糖尿病主要為2型糖尿病而尚無GDM 治療研究。基于此，本研究分析格列美脲聯合門冬胰島素治療GDM 的療效，結果顯示，研究組患者加用格列美脲后，其各項血糖指標水平較應用門冬胰島素的對照組患者降低更為明顯，血糖達標時間更短、胰島素用量更少，說明GDM患者以格列美脲聯合門冬胰島素治療降糖效果顯著，可加快血糖控制效率并減少胰島素用量。此外，胰島素抵抗、胰島β細胞功能的失代償導致血糖代謝紊亂是糖尿病發生、發展的根本原因，分析GDM患者胰島素抵抗和胰島細胞分泌功能有助于評估降糖效果，目前臨床主要應用穩態模型公式計算HOMA-IR、ISI 及HOMA-β評估胰島素抵抗和胰島細胞功能[17]，而本研究顯示，研究組患者患者HOMA-IR、ISI 及HOMA-β水平改善均優于對照組，說明格列美脲聯合門冬胰島素治療有利于進一步改善GDM患者胰島素抵抗和胰島細胞分泌功能，改善胰島素抵抗和胰島細胞分泌功能是格列美脲的降糖的主要作用機制，可與門冬胰島素發揮協同增效作用增強降糖效果。目前口服降糖藥的用藥安全性及對母嬰結局的影響是其用于GDM治療中的研究的熱點，且尚存在爭議[18]，而本研究分析兩組患者母嬰不良結局顯示，研究組患者產科并發癥及新生兒不良結局發生率與對照組并無顯著差異，說明GDM患者應用格列美脲聯合門冬胰島素治療并未增加母嬰不良結局風險。

綜上所述，格列美脲聯合門冬胰島素治療GDM降糖效果顯著，有助于減輕患者胰島素抵抗、提高胰島細胞分泌功能，用藥安全。