半劑量與標準劑量替羅非班對中國老年急性冠狀動脈綜合征患者介入治療的療效及安全性分析：一項Meta分析

劉遠良，李 彪，蔣作鋒，主有峰，張少衡，王亞蓉，李榮森，李 麗

(暨南大學附屬廣州紅十字會醫院 心血管內科，廣東 廣州 510220)

血栓形成是急性冠狀動脈綜合征(ACS)的重要因素，而血栓形成與血小板聚集直接相關。替羅非班是一種劑量依賴性地抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的藥物，可干預血小板聚集。研究表明，替羅非班能顯著降低經皮冠狀動脈介入(PCI)治療后不良心血管事件的發生率[1]，相關指南也推薦其在臨床使用[2]。高齡患者凝血功能(凝血酶活化纖維抑制劑、纖維蛋白原等增加)和器官代謝功能均產生變化，且其治療依從性差，使其在使用抗血小板藥物的常規治療時，出血風險顯著增加[3]。Li等[4]研究顯示，對于非ST段抬高型ACS患者，通過減少替羅非班的維持劑量，能有效降低患者出血風險，且半劑量替羅非班的療效與標準劑量差異無統計學意義。另有相關指南推薦，對于年齡≥70歲患者，需謹慎應用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑[5]。現探討半劑量替羅非班治療對行PCI的老年ACS患者的療效和安全性。

1 資料及方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究類型 均為隨機對照試驗(RCT)，且為中英文的全文文獻。

1.1.2納入與排除標準 納入標準：符合相關文獻關于ACS的診斷標準[6]；患者均為行PCI治療的中國老年患者(年齡>65歲)。排除標準：合并心源性休克，研究2個月內已行其他介入治療，合并腫瘤等嚴重影響生存疾病，存在抗凝治療禁忌癥(如半年內有出血性腦卒中或胃腸道大出血病史等)，對替羅非班過敏。

1.1.3干預措施 兩組均給予替羅非班，標準劑量組根據最新國內專家共識組制定的《替羅非班在冠狀動脈硬化性心臟病治療的中國專家共識》[7]，具體用法為：替羅非班注射液于靜脈或冠狀動脈內推注10～25 μg/kg，繼以0.075～0.15 μg/(kg·min)靜脈滴注，持續至少24 h。半劑量組給予半劑量替羅非班，具體用法為：替羅非班注射液推注劑量與標準劑量組相等或減半，維持靜脈滴注劑量為標準治療組一半，即0.0375～0.075 μg/(kg·min)靜脈滴注，兩組維持劑量使用時間至少24 h。兩組均常規予以氯吡格雷與阿司匹林抗血小板治療。

1.1.4結局指標 ①臨床療效：觀察心肌梗死溶栓治療(Thrombolysis myocardial infarction, TIMI)術后前向血流3級情況；住院期間、1個月、3個月或6個月的復合終點心血管事件為主要心血管不良事件(MACE)，包括再發心絞痛、死亡、再發心肌梗死、靶血管血運重建。②安全性：血小板減少癥和出血并發癥情況。根據最新專家共識[7]，血小板減少癥的定義為血小板計數<100×109/L或較用藥前下降50%以上。嚴重出血包括符合TIMI出血分級標準或GUSTO出血分級標準的嚴重出血。輕微出血包括符合TIMI出血分級標準或GUSTO出血分級標準的輕微出血。

1.1.5排除標準 ①兩組替羅非班維持使用時間不同；②研究樣本量≤40例；③重復發表文獻；④研究數據資料不可提取。

1.2文獻檢索 計算機檢索Cochrane(檢索時間至2021年1月12日)、PubMed(檢索時間至2021年1月9日)、Embase(檢索時間至2021年1月9日)、萬方(檢索時間至2021年1月3日)、CNKI(檢索時間至2021年1月4日)數據庫中相關的RCT。中文檢索詞：急性冠脈綜合征、心肌梗死、不穩定型心絞痛、老年、替羅非班、隨機對照試驗。英文檢索詞包括：acute coronary syndrome、myocardial infarction、Angina, Unstable、aged、tirofiban、randomized controlled trial。

1.3文獻篩選與質量評價 由2名研究者分別制作檢索策略、逐步篩選文獻、得出數據資料，然后進行互相檢查。如果研究者們結論不一致，通過探討或由第三者協助評估。納入研究的方法學質量采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價[8]。

1.4統計學方法 采用RevMan5.3軟件進行統計學分析。計數資料采用相對危險度(RR)及95%CI作為效應量，計量資料采用均數差(WMD)及95%CI作為效應量。各研究異質性采用Q檢驗和I2檢驗評價。若存在異質性較小(P>0.05，I2≤50%)時，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，各研究異質性較大時(P<0.05，I2≥50%)，采用亞組分析探討異質性來源，若無明顯臨床異質性，采用隨機效應模型分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 初檢出相關文獻768篇，經逐層篩選后，最終篩選出符合要求的RCT共5項[9-13]，包括英文文獻2篇、中文文獻3篇。共入選病例596例，其中半劑量組300例，標準劑量組296例。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2納入研究的基本特征與質量評價 納入研究的基本特征見表1，方法學質量評價結果見表2。

表2 納入研究的方法學質量評價

2.3Meta分析結果

2.3.1臨床療效 4篇文獻[9，11-13]報道了患者PCI術后TIMI前向血流3級情況，4篇文獻[9-10，12-13]報道了MACE，其中包括再發心絞痛、死亡、再發心肌梗死以及靶血管血運重建。兩組術后TIMI前后血流3級情況差異無統計學意義(P=0.36)，臨床療效方面，合并亞組分析結果顯示，兩組發生MACE、死亡、再發心肌梗死方面差異均無統計學意義(P>0.05)，見圖2～5。

圖2 兩組PCI術后TIMI前向血流3級比較

2.3.2亞組分析 根據隨訪時間不同，將臨床MACE、死亡、再發心肌梗死進行亞組分析。結果顯示兩組在住院期間、1個月、3個月或6個月，兩組MACE發生情況差異均無統計學意義(P>0.05)，見圖3。在死亡事件發生情況上，兩組在住院期間、1月、3個月或6個月的發生情況差異均無統計學意義(P>0.05)，見圖4。兩組在再發心肌梗死發生情況上比較，在住院期間、1個月、3或6個月的發生情況差異均無統計學意義(P>0.05)，見圖3～5。

圖3 兩組總MACE事件比較

圖4 兩組發生死亡情況比較

2.3.3安全性方面 5篇文獻[9-13]報道了臨床出血事件發生，其中4篇[9-10, 12-13]詳細報道嚴重出血、輕微出血、血小板減少癥發生情況。結果顯示半劑量組臨床出血事件概率低于標準劑量組[RR=3.70，95%CI=(1.89，5.00)，P<0.01]。半劑量組輕微出血事件概率低于標準劑量組[RR=2.43，95%CI=(1.35，4.39)，P=0.003]。兩組嚴重出血事件以及血小板減少癥的發生率差異均無統計學意義(P=0.07、0.61)，見圖6～9。

圖5 兩組再發心肌梗死比較

圖6 兩組總臨床出血事件比較

圖7 兩組輕微出血情況比較

圖8 兩組嚴重出血情況比較

圖9 兩組血小板減少癥發生情況比較

2.3.4發表偏倚情況 對各個觀察指標進行發表偏倚分析，結果顯示半劑量與標準劑量治療組在PCI術后TIMI前向血流3級情況、臨床MACE事件發生情況、死亡、再發心肌梗死、總臨床出血事件、輕微出血、血小板減少癥發生情況呈對稱的倒漏斗形分布，在嚴重出血情況上效應的點呈不完全對稱的倒漏斗形分布，說明可能存在發表偏倚，見圖10～17。

圖10 PCI術后TIMI前向血流3級分布情況發表偏倚風險圖 圖11 兩組MACE事件發表偏倚風險圖 圖12 兩組死亡事件發表偏倚風險圖 圖13 兩組再發心肌梗死事件發表偏倚風險圖

圖14 兩組總臨床出血發表偏倚風險圖 圖15 兩組嚴重出血發表偏倚風險圖 圖16 兩組輕微出血發表偏倚風險圖 圖17 兩組血小板減少癥發表偏倚風險圖

3 討 論

替羅非班的臨床療效已得到相關研究證實，但臨床研究表明，年齡是使用替羅非班并發出血的最重要獨立因素之一。Barakat等[14]對ACS行PCI 進行替羅非班治療的薈萃分析，顯示替羅非班可以減少 ACS 患者的30天內病死率及心肌梗死的復發率，但出血和血小板減少的風險增加。研究表明[15]，與非老年患者相比，老年患者在出院前使用大劑量替羅非班治療獲益更大，但出血風險也更高，提示對于老年患者使用高劑量的替羅非班治療前，需進行密切風險評估。

本研究采用Meta分析探討半劑量與標準劑量替羅非班對中國老年ACS患者介入治療的療效及安全性。結果表明，對于中國老年ACS且行介入治療患者，半劑量替羅非班發生臨床出血事件和輕微出血概率低于標準劑量替羅非班，兩者臨床療效及大出血事件發生率差異無統計學意義。國內其他文獻也報道相似結論[16-19]，可能與年齡>65歲是替羅非班治療發生出血并發癥的獨立危險因素有關[20-21]。

本研究存在一定的局限性：①由于只檢索了公開發表的文獻，未檢索相關灰色文獻，可能存在選擇性偏倚；②部分納入RCT方法學質量不高，只有1篇文獻詳細介紹了具體隨機分配方法[11]，且有2篇文獻未采用盲法[9，12]，可能影響結果的論證強度。

綜上所述，半劑量替羅非班對中國老年急性冠狀動脈綜合征患者介入治療與標準劑量替羅非班療效可能相當，且安全性更佳。由于本研究受納入研究質量所限，其結論尚需更多高質量的RCT進行驗證。