沙庫巴曲纈沙坦在心血管疾病中的研究進展

簡郭進，張 斌

(1.蚌埠醫學院研究生院，安徽 蚌埠 233030；2.六安市人民醫院 心內科，安徽 六安 237005)

隨著老年人口的增加，我國心血管病患病人數高達3億3千萬，已成為重大的公共衛生問題[1]。大多數心血管疾病會進展至心力衰竭(heart failure, HF)，盡管經皮冠狀動脈介入治療或外科血運重建、植入式心臟除顫器(implantable cardiac defibrillator, ICD)、心臟再同步化治療以及藥物治療已被證明可以改善預后，但HF患者仍突出表現為高病死率(1年病死率為25%，5年病死率則高達65%)、重復住院和生活質量差[2]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)、交感神經系統等神經激素代償機制的激活，是HF的生理學基礎，發生的關鍵機制是病理性左心室重構[3-4]。隨著2014年具有里程碑意義的PARADIGM-HF試驗的進行，HF的治療進入了一個新的時代，沙庫巴曲纈沙坦(LCZ696)在心血管領域受到了更加深入的研究。本文就LCZ696的作用機制、在心血管疾病中的研究進展進行綜述，以期為臨床治療提供新思路。

1 LCZ696概述

LCZ696是首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor, ARNI)，由促進內源性利鈉肽(natriuretic peptide, NP)途徑的腦啡肽酶(enkephalin, NEP)抑制劑—沙庫巴曲和血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker, ARB)—纈沙坦以等摩爾比例合成，具有抑制NEP和RAAS的雙重作用。一方面，纈沙坦有效抑制RAAS的持續激活，抑制血管收縮、減少醛固酮分泌，從而降低血壓、減輕病理性心室重塑。另一方面，沙庫巴曲在非特異性酯酶作用下分解為前藥沙庫巴曲的活性代謝產物(LBQ657)，抑制NEP，減少對NP的降解，使NP水平升高，可提高估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)，增加一氧化氮的生物利用度、擴張血管，減少腎素、醛固酮釋放，有助于尿鈉排出、降低心臟前后負荷，防止心肌肥厚和纖維化，改善心室重構，但同時增加血管緊張素Ⅱ、緩激肽、內皮素-1的濃度，減弱NP的有利效應[5-6]。因此，NEP抑制劑需與纈沙坦聯合應用，降低血管緊張素Ⅱ等水平，從而有效提高NP等的有益作用，更好地發揮強大的臨床益處。

2 LCZ696在HF中的研究進展

2.1射血分數降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF) PARADIGM-HF研究是迄今為止評估ARNI治療HFrEF患者的最大的Ⅲ期臨床研究，8 442例HFrEF患者[左心室射血分數(left ventricular ejection fraction, LVEF)≤40%, 2010年修訂為≤35%]和紐約心臟協會(New York Heart Association, NYHA)心功能Ⅱ～Ⅳ級的患者在標準治療的基礎上隨機接受ARNI或血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)。研究表明，接受ARNI治療的HFrEF患者心源性死亡、住院率風險比未接受ARNI治療的患者分別降低了20%、21%，并且全因病死率顯著降低了16%。ARNI組患者的臨床癥狀、生活質量和遠期預后均優于ACEI組。在安全性方面， ARNI組低血壓發生率較高(P<0.01)，但在因低血壓導致的停藥、血鉀>5.5 mmol/L、咳嗽、腎功能惡化、血管性水腫等方面，兩組差異無統計學意義[7]。并且，ARNI的療效不受基線時LVEF、年齡、腎功能、收縮壓、HF病因(缺血性、特發性、高血壓或其他非缺血性原因，如感染、病毒、酒精等)等因素的影響[8]。

隨后在病理生理機制研究中發現，與纈沙坦相比，ARNI能有效減少二尖瓣返流，有效返流口面積和返流量均有較大幅度的減小[9]。此外，ARNI可顯著降低左心室舒張和收縮末期容積、左心房容積和二尖瓣E/e＇比值，提示心臟重構和左心室充盈壓的改善[10]。研究表明，逆轉心臟重構可能是ARNI臨床獲益的主要因素。

2.2急性失代償性心力衰竭(acute decompensated heart failure, ADHF) PARADIGM-HF實驗證實了LCZ696在HFrEF患者中的安全性和有效性，研究人員試圖在入院的ADHF患者中做同樣的研究。TRANSITION研究在ADHF患者血流動力學穩定后，分別比較了出院前和出院后患者應用LCZ696的療效，結果顯示，兩組主要終點事件(10周內達到靶劑量200 mg每天兩次患者的百分比)沒有顯著差異，出院前治療組患者N端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP)水平和入院時的基礎值相比，降幅達28%[11]。另一臨床研究中，與依那普利相比，接受LCZ696治療的ADHF患者NT-ProBNP血漿濃度下降幅度高達29%，同時心血管死亡或HF再入院相對風險降低42%(P=0.007)[12]。此外，兩項研究中不良事件的發生率相似。這些發現支持LCZ696可用于ADHF患者，有良好的有效性與耐受性，而且在入院后宜盡早啟動治療。

2.3射血分數保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF) HFpEF患者病因往往不明，且臨床表現具有異質性，尋找有效改善預后的治療方法極具挑戰性。Solomon等[13]研究發現，與纈沙坦相比，HFpEF患者接受LCZ696治療12周時NT-proBNP顯著降低，治療36周左心房大小和癥狀的改善均優于纈沙坦。PARAGON-HF試驗顯示，LCZ696組的HFpEF患者接受治療12周時NT-proBNP水平下降，36周時 NYHA心功能分級改善，堪薩斯城心肌病問卷臨床總評分在第8、12月時顯著提高。但是，LCZ696不能顯著降低HFpEF患者的死亡和住院風險(P=0.059)，不過安全性與之前的試驗結果基本一致[14]。在亞組分析中， LCZ696似乎更能減少LVEF≤57%、女性患者的主要復合終點事件[15-16]。總之，LCZ696對男性HFpEF患者有效的LVEF閾值為45%～50%，而女性患者在較高LVEF范圍內仍然獲益。可以推測LCZ696可能對所有射血分數中間值的心力衰竭(heart failure with mid-range ejection fraction, HFmrEF)患者有效。在PARADIGM-HF實驗中，隨機接受LCZ696治療的患者，24周6分鐘步行距離的改善差異無統計學意義(P=0.79)[17]。

在PARAGON-HF后續實驗研究中，與纈沙坦相比，LCZ696除了顯著降低甘油三酯(TG)水平(這種效應在基線時TG升高的患者中明顯更強)，還可增高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。HDL-C和TG變化與LCZ696對NP活性的影響有關[18]。LCZ696還減緩了eGFR的下降，并降低了發生腎臟事件(eGFR降低≥50%，終末期腎臟病或腎臟原因導致的死亡)的風險[19]。

3 LCZ696在急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)中的研究進展

雖然冠狀動脈再灌注治療(如溶栓、經皮冠狀動脈介入治療)降低了AMI患者持續的心肌損傷程度，提高了住院期間生存率，但是心功能不全在這些患者中并不少見[20]，并嚴重影響了患者的生活質量。

在新西蘭兔構建的AMI再灌注損傷模型中發現，LCZ696對心肌有強大的保護作用，不僅縮小梗死后再灌注損傷的面積，而且使心肌梗死72小時LVEF無明顯下降，保留了左心室收縮功能，同時肌鈣蛋白水平也是組間最低(P<0.05)，其效果明顯優于纈沙坦組。此外，在預防和治療AMI引起的HF方面，ARNI具有更好的短期和長期效益[21]。在另一小鼠模型中，與依那普利相比，LCZ696治療可防止心臟破裂，提高存活率，該實驗還發現即使在非靶劑量下，LCZ696也能改善心肌梗死后的存活率和心室重塑[22]。從而為LCZ696可能提高AMI患者的存活率提供依據。

一項單中心臨床研究表明，與ACEI組相比，LCZ696可以降低ST段抬高型心肌梗死患者的肌酸激酶峰值和急性HF的發生率。LCZ696組出院前NT-proBNP水平較低，LVEF較高。6個月時，LCZ696組心肌梗死面積較小(P=0.02)，可溶性ST2水平較低(P<0.01)，LVEF較高(P=0.03)[23]。Rezq等[24]在埃及進行了雙中心SAVE-STEMI試驗，AMI患者200例隨機接受LCZ696或雷米普利。研究表明，早期應用LCZ696可減少6個月的主要不良事件(心源性死亡、心肌梗死和HF住院復合終點) (P=0.005)，并可顯著減少HF住院次數(P=0.004)。6個月時，LCZ696組的LVEF更高(P=0.012)，左心室舒張末期內徑、左心室收縮末期內徑等左心室重構相關指標得到改善(P<0.05)。而且兩組均未觀察到不良事件。

總之，ARNI可能成為心肌梗死后HF治療的良好方案，一些實驗和臨床研究證明了這一點。一項隨訪時間更長、規模更大的前瞻性隨機試驗(PARADISE-MI研究)，已于2021年2月26日完成，將可能為LCZ696治療AMI后LVEF≤40%患者的安全性與有效性提供更全面的見解[25]。

4 LCZ696在高血壓中的研究進展

高血壓是早期HF的可逆因素, 流行病學數據表明, 目前我國高血壓患者人數為2.45億，但只有不超過20%患者達到了標準的目標血壓[1]。因此, 需要繼續尋找更好的降壓藥來實現目標血壓，減少心血管事件，近年來，LCZ696也被用于探索高血壓的治療。

Williams等[26]首次證實，與ARB相比, LCZ696組對血壓的控制率更高(P<0.001)，在治療12周時LCZ696在降低中心動脈壓(central arterial systolic pressure, CASP)和主動脈中心脈壓(central aortic pulse pressure, CAPP)方面具有優越性，LCZ696也比奧美沙坦更有效地降低肱動脈收縮壓和脈壓，LCZ696在降低24小時動態CASP和肱動脈收縮壓方面優于奧美沙坦，其差異主要在于更有效地降低夜間CASP。這一點很重要，因為夜間血壓與心血管風險的相關性最強[27]。在整個52周的研究中，這兩種療法都有很好的耐受性。一項薈萃分析表明， LCZ696與ARB相比，可以更好的降低收縮壓、舒張壓、動態收縮壓和動態舒張壓，安全性方面，LCZ696與ARB基本相同[28]。此外, 在亞洲人群中研究顯示了LCZ696對鹽敏感性高血壓、重度高血壓和伴有慢性腎臟病的高血壓有良好效果[29-31]。

基于目前研究，LCZ696進一步提高了血壓的達標率，有望成為治療高血壓的一線藥物，使更多的高血壓患者受益。

5 LCZ696在心律失常及心肌病中的研究進展

在PARADIGM-HF試驗中，LCZ696減少了心源性猝死的發生。但是，有關該機制的相關研究有限。一部分原因可能是抗纖維化和逆轉重構作用在一定程度上降低了發生室性心律失常(ventricular arrhythmia, VA)的風險。一項對HFrEF和植入ICD患者的小型研究發現，LCZ696治療可降低室性心動過速/心室顫動、非持續性室性心動過速(<30 s)、每小時的室性期前收縮發作次數，從而使ICD干預較少[32]。這種對VA的有益作用可能與逆轉心室重構有關。Chang 等[33]在冠狀動脈結扎后LVEF降低的動物模型中進行研究，發現與依那普利治療相比，LCZ696可改善磷酸化鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ的表達，上調鉀通道的表達，減輕AMI左心室功能障礙和電生理重構，從而降低VA的誘導性。在另一動物模型中，與纈沙坦相比，LCZ696可更好地降低高血壓大鼠心房顫動的易感性[34]。

在糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy, DCM)大鼠的研究中，LCZ696可以拮抗DCM的心臟損傷且效果優于纈沙坦, 其可能通過上調降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide, CGRP)表達調節TGF-β1/Smad7、caspase-3/Bcl-2、Fas/FasL信號通路，改善心肌纖維化、降低心肌細胞異常凋亡，發揮保護心肌作用[35]。在非缺血性擴張型心肌病患者中，患者可以通過早期改用LCZ696來改善左心室功能[36]。SILICOFCM研究是一項前瞻性、多中心、隨機對照、Ⅲ期臨床試驗(NCT03832660)，預計2022年2月28日完成，可為ARNI改善肥厚型心肌病患者的運動耐力、生活質量、心臟結構和功能提供新的依據[37]。

LCZ696和ACEI或ARB相比，在治療心血管疾病中逐漸顯示出更明顯的優勢，尤其是在HF治療方面已取得重大進展和突破，LCZ696已被歐美及我國心力衰竭管理指南列為替代 ACEI/ARB 治療HFrEF 的Ⅰ類推薦用藥[38-40]。2019 年，歐洲心臟病學會專家共識再次更新了HF治療的推薦，建議新發 HFrEF 或失代償性HF(LVEF<40%)患者可優先選擇LCZ696，盡早受益[41]。雖然目前的大多數臨床研究主要集中在HF領域，但LCZ696在治療心肌梗死等其他心血管疾病方面顯示出巨大的潛力。隨著研究結果的不斷更新，LCZ696有望在臨床實踐中得到更廣泛的應用，成為新時代治療心血管疾病的新途徑。