特發性肺動脈高壓患者RDW、NT-ProBNP、BigET-1、HMGB1水平變化及臨床意義

安勤燕，姜 蓉，康 彬，杜 明，周仁明，趙洪娟，段 煒，盧 飛，劉錦銘

(1.上海市松江區泗涇醫院 呼吸內科, 上海 201610；2.同濟大學附屬上海市肺科醫院 肺循環科，上海 200433)

肺動脈高壓(PAH)是以肺血管阻力進行性升高為典型特征的慢性疾病，特發性肺動脈高壓(IPAH)病因尚未完全明確，預后較差，可引起右心衰甚至死亡[1-2]。尋找準確反映IPAH病情及預后的敏感標志物，對于其早期診治具有重要意義。血管內皮受損、血管重構是IPAN的主要病理基礎。近年研究發現，紅細胞分布寬度(RDW)是心血管不良事件的主要影響因素[3]。N-端腦鈉肽前體(NT-proBNP)是目前最重要的心臟功能生化指標，大內皮素-1(BigET-1)主要來源于內皮細胞，具有促進血管收縮作用，二者均與血管內皮功能紊亂有關[4-5]。高遷移率組蛋白B1(HMGB1)可介導平滑肌細胞及內皮細胞的活化、增殖與遷移過程，在血管再生與組織重構中發揮重要作用[6]。但關于IPAN患者HMGB1水平的變化還較少研究涉及。本研究檢測IPAN患者上述多項指標，探討其作為IPAN病情與療效指標的價值。

1 資料與方法

1.1研究對象 選擇我院2017年11月至2020年10月收治的IPAH患者，納入標準：(1)符合《中國肺動脈高壓診斷與治療指南(2021版)》關于IPAN的診斷標準[7]，均經右心導管檢查確診；(2)血管擴張試驗陰性。排除標準：(1)合并嚴重肝腎功能不全；(2)合并惡性腫瘤。共納入IPAH患者80例為觀察組，男32例，女48例；年齡20歲～70歲；病程1～30年。另選取同期在我院體檢的健康人80例為對照組，男34例，女46例，均無器質性心臟疾病、肺部疾病，血糖、血脂、肝腎功能等指標完全正常。所有入選者均簽署知情同意書，自愿參加研究。

1.2方法

1.2.1實驗室指標 采集空腹靜脈血，行血常規檢查，記錄RDW數據；采用酶聯免疫吸附法檢測NT-proBNP、BigET-1、HMGB1水平。

1.2.2超聲心動圖檢查 記錄右心室舒張末期內徑(RVEDD)、左心室舒張末期內徑(LVEDD)、左心室射血分數(LVEF)。

1.2.3右心導管檢查 所有IPAH患者均行右心導管檢查，記錄血流動力學數據，包括肺動脈平均壓(PAMP)、右心房平均壓(mRAP)、肺血管阻力(PVR)、肺毛細血管楔壓(PCWP)、心臟指數(CI)。

2 結 果

2.1一般資料 兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2實驗室指標 觀察組RDW、NT-proBNP、BigET-1、HMGB1均高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組實驗室指標比較

2.3兩組超聲心動圖指標比較 觀察組LVEDD小于對照組，RVEDD大于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組超聲心動圖檢查指標比較

2.4右心導管檢查指標 IPAH患者PAMP為(65.14±15.28) mmHg， mLAP為(10.05±5.89) mmHg，PVR為(1723.43±629.49) dyn·s/m5，PCWP為(9.52±4.85) mmHg，CI為(2.13±0.62) L/(min·m2)。

2.5IPAH患者RDW、NT-proBNP、BigET-1、HMGB1與臨床指標的相關性 IPAH患者RDW、NT-proBNP、BigET-1、HMGB1與LVEDD、LVEF、CI呈負相關，與RVEDD呈正相關，NT-proBNP、HMGB1均與PAMP、PVR呈正相關(P<0.05)，見表4。

表4 IPAH患者RDW、NT-proBNP、BigET-1、HMGB1與臨床指標的相關性

3 討 論

RDW是反映機體中紅細胞體積差異的指標，RDW水平升高主要發生于紅細胞生成不足(鐵缺乏等)以及溶血等疾病，因此是臨床診斷貧血疾病的重要依據。近年多項研究表明，RDW與心功能密切相關，能夠預測心肌梗死、心力衰竭患者的預后[3]；余洪等[8]研究報道，高水平的RDW是患者發生心血管不良事件的危險因素。國外研究還發現，RDW水平能夠反映PAH的病情嚴重程度，并可預測患者治療預后[9]。人體內鐵離子是參與肺血管緊張度調節的重要因素，在IPAH以及家族性PAH患者普遍存在鐵缺乏狀態，鐵狀態與患者的臨床癥狀、運動耐量以及治療預后密切相關[10]。IPAH患者RDW水平異常升高反映了其鐵缺乏﹑紅細胞生成異常的狀況，補鐵也為極具價值的潛在治療靶點。此外，有研究報道，心力衰竭患者RDW 水平異常升高與慢性炎癥反應﹑氧化應激、營養不良、無功能紅細胞生成﹑腎功能不全等有關[11]，這提示RDW水平可能從多方面反映IPAH患者病情嚴重程度。

NT-proBNP主要由心室肌細胞分泌，當心功能不全時，NT-proBNP大量釋放進入循環系統。通過檢測血清NT-proBNP水平，可準確評估心力衰竭嚴重程度及預后[12]。ET-1主要由內皮細胞分泌，是血管活性肽，具有強烈的促血管收縮作用，還可導致血管壁增厚，參與心肌細胞增殖肥大、心肌纖維化以及心臟重構等過程[13]。健康人機體中大約50%的ET-1是通過肺組織代謝[14]，已有多項研究表明，PAH患者血清ET-1水平升高[15-16]。BigET-1是ET-1的生物學前體，能夠準確反映ET-1 活性水平。已有研究表明，伴有PAH的心力衰竭患者NT-proBNP以及Big ET-1濃度升高，提示存在PAH時心臟與肺大血管的代償作用可刺激NT-proBNP以及Big ET-1大量釋放，導致其水平明顯升高[17]。

盡管目前關于IPAH的發病機制尚未完全闡明，但大多數研究者均認為炎癥介質在IPAH的發病中發揮重要作用。動物實驗以及臨床研究也表明，炎癥反應是IPAH發生發展中的關鍵環節[18]。HMGB1是重要的細胞核內非組蛋白，可刺激巨噬細胞分泌白介素-6等多種炎癥介質，影響機體的炎癥水平[19]；可與Toll樣受體4相結合，啟動核調節因子kB的激活過程，引起血管的炎癥性重構[20]。HMGB1與炎癥反應以及血管內皮功能紊亂有關，這可能是HMGB1參與IPAH發病的重要機制之一。動物實驗發現，PAH小鼠血清、肺組織中HMGB1濃度均顯著升高，給予抗HMGB1抗體治療可降低右心室收縮壓，有效延緩動脈管壁增厚、右心室肥厚等病理改變進程，表明HMGB1可影響血流動力學指標，并且與血管與心臟重構有關[21]。

本研究結果顯示，觀察組RDW、NT-proBNP、BigET-1、HMGB1均高于對照組，表明上述指標可能參與IPAH的發病過程，與既往研究一致。進一步的相關性分析顯示，RDW、NT-proBNP、BigET-1、HMGB1與LVEDD、LVEF、CI呈負相關，與RVEDD呈正相關，提示上述指標的增高均與IPAH患者右心室負荷增加、右心室明顯擴張、左心室縮小的病理改變有關，可作為評估IPAH患者心功能的參考指標。本研究還顯示，NT-proBNP、HMGB1還與PAMP、PVR呈正相關，進一步體現二者在評估IPAH病情方面的應用價值。但關于上述指標如何影響IPAH的病情發展與預后，還有待進一步深入探討。