異甘草酸鎂治療抗結核藥物性肝損傷療效

楊智彬，邵艷芳，潘 麗，楊艷霞，楊宇溪，趙麗惠，曾榮昆，李 陽，王巧鳳，王 聰，馬世武

(1.昆明醫科大學第六附屬醫院(玉溪市人民醫院) a.感染科；b.檢驗科，云南 玉溪 653100；2.聯勤保障部隊第九二○醫院感染科，云南 昆明 650032)

結核病(tuberculosis, TB)是由結核分枝桿菌感染引起的慢性傳染病，是全球關注的嚴重公共衛生問題。目前，我國結核病發病人數居世界第二位，嚴重威脅人民的身體健康[1]。抗結核藥物是治愈并控制結核病流行的有效方法，但抗結核藥物引起的藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)臨床上非常多見，嚴重者可導致肝衰竭，甚至死亡。DILI發生機制復雜，迄今尚未充分闡明，其中藥物直接肝毒性常可引起免疫和炎癥應答等其他肝損傷機制[2-3]，而細胞因子參與針對藥物代謝產物的免疫應答[4-5]。異甘草酸鎂和多烯磷脂酰膽堿是臨床常用作用機制不同的保肝藥物，異甘草酸鎂也是中國藥物性肝損傷診療指南推薦的治療藥物[6-7]。目前比較兩種藥物治療DILI患者細胞因子變化報道較少，本研究探討兩種藥物對肝細胞損傷型為主的DILI患者細胞因子水平的影響，為臨床醫師制定治療方案提供參考依據。

1 資料與方法

1.1研究對象 2016年2月至2019年12月昆明醫科大學第六附屬醫院感染科住院和門診符合DILI診斷標準[7]的輕度肝細胞損傷型患者，采用隨機數表法分為觀察組和對照組，觀察組25例，男16例，女9例，漢族24例，彝族1例，平均年齡(40.04±18.58)歲；對照組25例，男15例，女10例，漢族23例，彝族2例，平均年齡為(43.44±17.94)歲。兩組患者性別、年齡和民族等一般性資料方面比較差異均無統計學意義(P>0.05)。排除合并病毒性肝炎、脂肪肝、酒精肝以及其他原因引起的肝損傷；并排除合并高血壓、糖尿病、腫瘤、心腦血管疾病等慢性疾病。本研究通過醫院倫理委員會審核[玉市醫倫理(2016)1號]，入組研究對象均簽署知情同意書。

1.2治療方法 所有研究對象在使用抗結核藥物同時，觀察組給予異甘草酸鎂注射液(江蘇正大天晴藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20051942，規格：50 mg/支)，使用劑量150 mg/d加入5%葡萄糖注射液250 ml，靜脈滴注。對照組給予多烯磷脂酰膽堿注射液(成都天臺山制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20057684，規格：232.5 mg/支)，使用劑量697.5 mg/d加入5%葡萄糖注射液250 ml，靜脈滴注。兩組患者療程均為3周。

1.3實驗室檢查 分別于保肝治療前、治療后1周、2周、3周，采集空腹靜脈血5 ml，離心取上清，分裝在Eppendoff管中，統一編號置-80 ℃凍柜中保存，以備批量檢測。采用德國羅氏Cobas c 701全自動生化儀檢測血清總膽紅素(total bilirubin, TBIL)、丙氨酸轉氨酶(alanine aminotransferase, ALT)和天冬氨酸轉氨酶(aspartate aminotransferase, AST)，試劑為儀器配套試劑。采用法國STAGO-R Max全自動血凝儀檢測凝血常規，試劑為儀器配套試劑。細胞因子檢測的樣本通過冷鏈外送至上海優寧維生物科技股份有限公司檢測，采用 MSD QuickPlex SQ 120電化學發光免疫分析技術檢測樣本中腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor alpha, TNF-α)、白細胞介素-10(interleukin-10, IL-10)、干擾素-γ(interferon-γ, IFN-γ)各因子表達情況。試劑購自美國Meso Scale Discovery(MSD)公司。

1.4療效評定 顯效：癥狀消失或明顯改善，體征消失或好轉，肝功能ALT、AST、TBIL正常；有效：癥狀改善，體征好轉，肝功能指標數值降低為原有數值的50%或以下，未恢復正常；無效：未達到上述指標或病情加重[8]。總有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%。

2 結 果

2.1兩組護肝治療前后臨床指標的變化 治療前，兩組患者ALT、AST、TBIL比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后1周、2周、3周，兩組患者ALT、AST、TBIL較治療前均降低，差異均有統計學意義(P<0.05)。治療后(1周、2周、3周)，觀察組ALT、AST均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。觀察組和對照組患者TBIL比較，治療后差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組護肝治療前后肝功能指標變化

2.2兩組護肝治療前后血清細胞因子水平 治療前，兩組患者IFN-γ、IL-10、TNF-α比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后1周、2周、3周，兩組患者IFN-γ、IL-10、TNF-α較治療前均降低(P<0.05)。治療后1周、2周、3周，觀察組FN-γ、IL-10、TNF-α均低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組護肝治療前后血清細胞因子比較

2.3兩組患者臨床療效比較 觀察組患者治療總有效率顯著高于對照組患者，差異有統計學意義(P<0.01)，見表3。

表3 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.4細胞因子水平與ALT、AST、TBIL的相關性分析Pearson相關分析顯示，兩組治療前、治療后1周、2周、3周IFN-γ、IL-10、TNF-α細胞因子水平與ALT水平呈正相關關系(P<0.05)，與AST、TBIL水平無顯著相關性(P>0.05)，見表4。

表4 兩組細胞因子與肝功能指標相關分析

3 討 論

DILI是抗結核藥物或其代謝產物引起的肝細胞毒性損害，是最常見且嚴重的不良反應，常導致治療中斷、失敗、耐藥[9-11]。因此，保肝治療對抗結核藥物肝損傷患者很重要。

既往發現抗結核藥物DILI患者血清TNF-α和IL-10 隨肝損傷程度加重升高[12-17]，細胞因子在抗結核藥物DILI中發揮作用[4, 18]。本研究發現結核病患者發生DILI后，可以檢測出較高水平的細胞因子IFN-γ，IL-10，TNF-α，抗結核治療聯合護肝治療后細胞因子水平下降，并且細胞因子水平與ALT水平呈正相關關系，提示DILI后炎癥因子參與疾病進展，其發生機制可能與藥物特異性T細胞被激活增殖，分泌IFN-γ，IL-10，TNF-α等細胞因子有關[19]。

異甘草酸鎂是第4代甘草酸制劑，臨床上廣泛用于肝炎的治療[20-21]。本研究發現，在護肝治療后，兩組患者IFN-γ，IL-10，TNF-α均降低，觀察組IFN-γ，IL-10，TNF-α均低于對照組，提示異甘草酸鎂在減輕炎癥反應、發揮抗炎作用、降低炎癥因子水平較多烯磷脂酰膽堿明顯，異甘草酸鎂能夠顯著抑制INF-γ，TNF-α，IL-10等炎癥因子的表達[22-26]，其機制可能是異甘草酸鎂通過阻斷NF-κB和MAPK信號傳導通路抑制炎癥，并下調活性氧產生和炎癥介質[27]。而多烯磷脂酰膽堿可能與TLR-2介導的代謝重編程有關[28]。本研究Pearson相關分析顯示，兩組治療前和治療后IFN-γ，IL-10，TNF-α水平與ALT水平呈正相關，隨著ALT下降，炎癥因子水平也降低，提示IFN-γ，IL-10，TNF-α水平可能在一定程度上反映DILI情況。IFN-γ，IL-10，TNF-α水平與AST、TBIL水平無顯著相關性，主要考慮與研究對象為輕度肝細胞損傷患者有關，以及細胞因子水平與抗結核治療本身也有一定關聯，以后仍需擴大樣本量進一步研究。

綜上所述，在改善DILI患者的肝功能方面，異甘草酸鎂組效果好、起效快，優于多烯磷脂酰膽堿組，這可能與異甘草酸鎂影響和降低細胞炎癥因子相關。本研究為臨床醫師應對結核病患者發生輕度肝細胞損傷型DILI時，不中斷抗結核藥物而聯合護肝藥物完成抗結核治療提供了藥物選擇和實踐參考。