腦性癱瘓患兒認知功能障礙的研究進展

王延延， 郝又國， 潘廣艷

(同濟大學附屬普陀人民醫院 康復科，上海 200060)

腦性癱瘓(cerebral palsy, CP)是由于發育中的胎兒或嬰幼兒腦部非進行性損傷所引起的，主要表現為運動障礙，伴(或)不伴有感知覺和智力缺陷[1]。既往文獻指出，腦性癱瘓引起的大腦組織或結構不可逆變化，尤其紋狀體—額頂葉連接的損傷，與注意力、記憶等認知功能的下降密切相關[2-4]。認知功能障礙是腦癱患兒常見的伴隨癥狀之一，至少50%的腦癱患兒存在智力問題(IQ<70)[5]。腦癱患兒根據運動障礙的性質和體征主要分為痙攣型、不隨意運動型、共濟失調型、混合型。各個亞型腦癱患兒均可能引起認知障礙[6]。腦癱患兒認知功能下降，會導致學習障礙，從而影響康復訓練效果，嚴重影響患兒的日常生活能力和質量[7]。本文將從腦癱患兒認知功能障礙的表現及評定進行論述，為腦癱患兒認知功能障礙的康復訓練提供依據。

1 認知功能組成

兒童認知功能主要指兒童認識世界和獲取知識的能力，是將智力應用于了解和適應世界的過程[8]。認知功能包括注意力、視知覺、空間知覺整合、記憶力、執行功能等[9]。若神經系統發育不成熟可伴發認知功能障礙。通常情況下，痙攣型、共濟失調型及混合型患兒的認知功能障礙更明顯，而大部分不隨意運動型患兒的運動障礙較重，但認知相對較好[10]。

既往文獻發現不同亞型腦癱患兒的神經系統病變部位和認知臨床表現均有所差異。痙攣型腦癱患兒常伴隨學習和記憶障礙，尤其是雙癱患兒癥狀更明顯，這可能與大腦皮質前額葉損傷后執行功能調控障礙有關。不隨意運動型腦癱患兒在語言理解能力、短時記憶和工作記憶等方面表現較好，但表達能力、執行功能和陳述性記憶障礙較差，約4/5不隨意運動型腦癱患兒在長詞語陳述性記憶方面減退[6]。近期神經影像學研究指出，不隨意運動型腦癱患兒的認知障礙還涉及基底神經節、丘腦、海馬體等部位的病變，發現海馬體和海馬回容量減少以及海馬參與的連接通路發生改變等均與認知功能障礙有聯系[11]。共濟失調型腦癱患兒在空間知覺、推理以及抽象能力方面比不隨意運動型腦癱患兒表現差，可能由小腦損傷、大腦皮質感覺和運動通路受損引起。謝芳等[12]通過多因素分析認為小腦重度發育不全或損傷及運動障礙導致共濟失調型腦癱患者智力發育遲緩。

2 認知功能的評定方法

目前臨床上對腦癱患兒認知功能障礙的識別和診斷主要是神經心理學評定[13]，方法包括認知功能量表評定和基于計算機的認知功能評定，不同評定方法又分為單項評定和綜合評定。如劃銷測驗、韋氏記憶量表、威斯康星卡片分類測驗是常用的單項評定量表；Gesell發育量表、韋氏兒童智力量表(WISC)是目前國內外常用的綜合評定量表。近年來，認知評估軟件[14](Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery，CANTAB)以及周萍等[15]基于計算機的認知功能評定自主研發的兒童認知障礙診治儀ZM3.1-Y等綜合評定方法在臨床上也得到推廣應用。

以上評定方法均要求腦癱患兒具有一定的注意力和配合度，否則會影響認知功能評定的結果。Byrne等[16]首次提出事件相關電位P300可根據受試者接受刺激信號產生的極微小變化信息(如潛伏期、波幅等電生理信號)，反映注意、記憶等認知過程的心理活動，能夠比較敏感、客觀地評定認知水平，為早期診斷認知功能障礙提供新方法。另外，郝明珠等[17]利用DTI分析白質纖維束的微骨架結構分析認知功能，為腦癱患兒的認知情況提供客觀的無創影像學理論依據和判斷標準。近年來，近紅外線功能成像(fNIRS)逐漸應用于腦癱、腦卒中、癡呆等疾病的評估中[18]，為腦癱患兒進行無創認知功能評定提供了思路。Wagenaar等[19]利用fNIRS與振幅整合腦電圖(aEEG)測量新生兒的局部腦氧飽和度(rScO2)和早期腦電活動預測神經認知發育情況，為認知缺陷風險提供有價值的早期預后信息。但目前fNIRS應用在腦癱患兒認知評定方面的研究仍較少，需要進一步探討。

3 腦癱患兒認知功能障礙的分類

腦癱患者認知功能障礙的分類主要包括注意障礙、視知覺和空間覺障礙、記憶障礙、執行功能障礙等。有學者提出語言與言語能力、學習能力亦能反應認知功能，比如閱讀分析和理解能力、寫作和計算能力等可以直接反映認知功能障礙對兒童在家庭和學校環境中的實際影響[10]，但相關研究較少。將從注意障礙、視覺障礙、記憶障礙、執行功能障礙這幾個分類及其形成原因進行概述。

3.1注意障礙 注意力是信息加工的第一階段，是認知功能活動的基礎，當注意力障礙時可影響其他認知功能、日常生活能力和社會行為[20]。研究發現，注意力依賴于相互連接的大腦神經連接網絡。Posner等[21]將注意力網絡系統模型分為警覺網絡、定向網絡以及執行網絡三部分。腦癱患兒的注意障礙可能與前額葉皮質、白質束前部、基底節和丘腦等部位的神經束病變有關，引起大腦神經連接網絡發生變化，表現出輕中度注意困難和執行功能缺失[22-23]。徐璇等[24]利用注意網絡測試系統對痙攣性腦癱患兒的注意力進行分析，發現腦癱患兒注意力在定向網絡和執行網絡方面比同齡正常兒童偏低，在執行網絡中比正常兒童有更高的錯誤率和遺漏率，表明腦癱患兒在學習和社交活動中會有更多的困難，這可能與腦癱患兒在進行任務時注意力的持久性和分配性下降有關[25]。由于腦癱患兒注意力持久和分配不足，在進行雙重任務時比單項任務更容易受到影響[26]。Surkar等[27]發現痙攣型單癱患兒在單項任務和雙重任務時比正常同齡兒童表現下降；但腦癱患兒進行任務時，尤其是進行雙重任務時，前額葉皮質氧合血紅蛋白水平比正常兒童高，表明腦癱患兒在進行雙重任務時，需要更多的前額葉皮質活動；這可能是因為發育中的大腦受到損傷后大腦結構和功能發生變化，引起認知運動干擾增加，但雙重任務中的運動和認知卻需要共享有限的注意力資源，需要激活更多的前額葉皮質以保證任務的盡量完成。注意障礙腦癱患兒可通過多項任務訓練等康復治療增加注意力相關區域的大腦活動，改善注意控制，加強執行認知任務的能力[22]，但未來仍需要進行針對不同亞型腦癱患兒進行不同的康復方法及治療效果的研究。

3.2視覺障礙 腦癱患兒中，與認知相關的視覺障礙包括視知覺障礙和視空間覺障礙，主要由外側膝狀體視覺通路和視覺關聯區域功能障礙引起，并且與上縱束(尤其左側上縱束)的白質完整性受損有關[28]。有學者認為利用DTI了解上縱束的完整性可做為視覺認知障礙一個潛在的測量方法[10, 28]。視知覺障礙是不同亞型腦癱患兒的主要功能障礙。Duke等[29]對388例腦癱患兒眼科檢查發現50%左右的腦癱患兒存在視知覺問題，痙攣型雙癱患兒中比其他形式的腦癱患兒更常見，但在視覺運動發育過程中常被忽視。腦癱患兒比同齡健康兒童更依賴平衡、姿勢和肌張力等帶來的視覺信息[30]；當腦癱患兒本體感覺系統、前庭系統和知覺異常，會嚴重影響腦癱患兒的視知覺信息獲取[31]。視知覺障礙會影響視覺引導的運動，從而對移動、自我照顧及社會功能造成重要影響。

腦癱患兒的視空間能力也明顯低于正常發育兒童的水平[32]。Galli等[28]認為視空間功能障礙和枕頂腦室周圍白質病變有關，表明腦癱患兒可能無法構建視覺空間至視覺皮層的連接，視覺引導運動受損，對調節目標無法進行定向動作的視覺控制。單側或雙側感覺運動發育異常時，可以引起手眼協調能下降、手指知覺等表征異常，可導致視空間障礙的改變[33]。

3.3記憶障礙 記憶是既往經歷過的事物在腦中的反映，根據保持時間和提取方式的不同形成不同類型的記憶；各種記憶類型相互區別又相互影響。Vargha-Khadem等[34]對82例腦癱患兒的語義性記憶和情節性記憶分組檢查后指出在圍產期經歷缺氧缺血性事件的兒童，常伴有嚴重選擇性情節性記憶障礙和進行性遺忘，這些兒童存在雙側海馬萎縮，深部灰質結構體積減少。Zafer等[35]發現雌激素受體α(ERα)可保護缺氧缺血性雌性幼鼠的海馬神經細胞，并指出此機制在長期記憶(如情節性記憶)和學習中發揮著重要作用，可成為改善兩性記憶新的治療方法。腦癱患兒記憶力下降，尤其是工作記憶，與計算、運動言語障礙和敘述能力相互影響，影響腦癱患兒的日常生活能力[36-37]。根據功能磁共振成像(fMRI)，發現背外側前額葉皮層(DLPFC)、頂枕區和左緣上回等是工作記憶處理的神經網絡結構[38]。Hoffman等[39]利用腦電圖對腦癱患者工作記憶進行分析，發現前額葉皮層在工作記憶編碼過程中有α-β振蕩反應減弱，表明執行參與的信息將不能順利加載到左上顳和邊緣系統進行記憶緩沖，記憶無法進行臨時存儲和預演，進一步影響執行功能；同時間接提示額葉和顳葉皮層可能受損，并可做為診斷認知障礙的輔助檢查方法。

3.4執行功能障礙 執行功能作為認知功能的一部分，多是身體和情緒引起的自發行為，包括對一個特定任務的決定、參與和完成，對腦癱患兒日常生活技能獲得有重要影響。對不隨意運動型腦癱患兒和健康兒童進行全腦定位示蹤圖像對照分析指出，不隨意型腦癱患兒的執行功能障礙與前額葉區域密切相關[11, 40]；偏癱患兒的執行功能障礙與前扣帶回皮層連接通路、丘腦和基底節等有關[41-42]。這些解剖結構出現異常可引起任務保存和抽象推理等方面的執行功能出現缺失，甚至間接損傷長期記憶。Weierink等[43]對痙攣型單癱和雙癱患兒分析，發現雙癱患兒的執行功能比單癱患兒差，右側單癱患兒的執行功能比左側單癱患兒差，執行功能障礙情況可能與大腦彌漫性病變程度和范圍有關。執行功能具有可塑性，在成長過程中大腦功能和結構可發生變化[44-45]。因此，腦癱患兒可配合康復訓練增強可塑性，改善執行功能障礙。

4 腦癱患兒認知功能障礙的治療

臨床上對于腦癱患兒認知功能障礙的治療方式很多。但合并視覺、聽覺、言語等問題的腦癱患兒，其認知功能障礙的治療存在著一定的困難。據文獻報道，經顱磁刺激(TMS)、高壓氧等治療技術，對合并視聽覺及言語障礙的腦癱患兒要求較低，在改善腦癱患兒認知功能有著一定的效果。

4.1經顱磁刺激(TMS) TMS是一種通過脈沖磁場作用于中樞神經系統、影響腦內代謝及神經電活動而達到治療目的的磁刺激治療技術。越來越多研究指出，TMS可通過調節腦內神經遞質，促進腦循環提高腦損傷患者的認知功能，為腦癱患兒認知功能康復提供了理論依據。鄧艷等[46]發現TMS對額葉損傷患兒的認知功能障礙具有顯著改善作用，TMS可能通過刺激大腦皮層、調節神經遞質對腦癱患兒的認知有一定的改善作用。TMS能通過調節腦內抑制性神經遞質γ-氨基丁酸與興奮性神經遞質谷氨酸之間的平衡改善認知功能[47]；也可通過促進腦源性神經因子表達、神經元突起生長及神經干細胞分化，保護腦細胞及改善腦功能，提高認知功能[48]。Hameed等[49]認為TMS對大腦深部進行刺激時，通過感應磁場改善腦組織微循環，提高腦細胞攜氧能力及腦細胞自我修復能力，從而提高腦癱患兒的認知功能。Zhang等[50]對雙側痙攣型腦癱患兒4周TMS治療并構建大腦結構網絡，發現TMS能夠調節神經可塑性，改變皮質與皮質下區域(如皮質-紋狀體-丘腦)的神經網絡連接，進一步改善認知和運動能力。TMS還可通過改善皮質脊髓束功能提高運動功能，間接提高認知功能[51]。然而，目前報道關于TMS在針對各個亞型腦癱患兒認知功能研究仍有不足，針對不同認知域障礙TMS使用參數不明確，不利于臨床腦癱患兒方案的選擇，未來仍需要大量研究進一步證實。

4.2高壓氧治療 高壓氧綜合治療可通過高壓純氧環境，改善腦癱患兒腦缺氧缺血情況，激發腦細胞活性，提高大腦再學習的能力，為后期多方面康復治療奠定基礎[52]。冼瑩等[53]對早期腦癱患兒61例隨機對照研究，高壓氧可以對患兒的認知、運動和言語能力有顯著改善作用。通過對極低體重的早產腦癱小鼠模型進行分析，發現高壓氧治療可以改善腦損傷和腦萎縮，提高智力、改善預后[54]。高壓氧治療中較高的氧含量可以直接作用于神經元和神經突觸，提高認知過程的效率[55]。周磊等[56]發現利用高壓氧治療可降低海馬組織Nogo-A mRNA、Nogo-A 蛋白的表達，減少海馬組織神經元壞死，直接改善學習記憶能力等認知功能。

4.3其他 一些研究證實切除腦癱患兒的交感神經網可改善認知功能。Chen等[57]對腦癱患兒的頸總動脈交感神經網進行射頻消融后，發現與認知相關的額葉、頂葉、顳葉、內囊、胼胝體、尾狀核等功能區有所恢復；Lee等[58]提出可通過切除交感神經網使腦血管擴張，減輕神經元細胞死亡，來保護和改善海馬，從而增強學習和記憶功能；切除交感神經網還可改善皮質功能及局部神經內分泌，使中樞遞質發生改變，從而影響大腦功能。對腦癱患兒進行局灶性癇性放電，尤其對左側大腦半球進行放電干預，通過改變神經細胞Ca2+濃度變化、腦部代謝、大腦功能和可塑性等，改善認知發育[59]。Shamshiri等[60]認為局灶性癇性放電對改善腦性癱瘓患兒認知功能存在爭議，需要更多的研究探討其有效性和安全性。隨著對傳統醫學的重視，針灸和穴位注射也逐漸作為改善認知功能的一種方法。張鑫等[61]對痙攣型腦癱患兒進行針灸對照研究，認為頭針可通過疏通經絡、促進腦內血液循環、調節大腦皮質功能等作用，改善腦癱患兒的認知功能。尹保奇等[62]使用營養神經藥物對幼鼠進行穴位注射，發現穴位注射可通過修復幼鼠神經元，提高海馬區神經元特異性烯醇化酶(NSE)含量，提高幼鼠的記憶能力和行為認知能力，也為治療腦癱患兒認知功能障礙提供了新的方向。此外，藥物治療和康復訓練也是改善腦癱患兒認知功能必不可少的方法。

認知障礙會影響腦癱患兒的運動、學習等能力，可直接或間接的影響日常生活和社交學習。忽略腦癱患兒認知功能障礙的早期表現，不能進行及時的認知訓練，將影響腦癱患兒的康復治療效果。認知障礙的早診斷早治療對腦癱患兒非常必要。然而，目前針對各個亞型腦癱患兒認知域障礙特點及治療的深入研究仍然有限；了解各個亞型的認知域障礙特點可對臨床康復提供依據，更有利于個體化康復治療的實施。期望未來能夠將研究焦點放在各個亞型腦癱患兒認知障礙的網絡中，發現各類型的特點，為臨床提供更精準的康復治療方法，提高康復療效。