血清IgA/C3值對IgA腎病的診斷價值

王雪，劉亞，孟巧云，戴春

徐州醫科大學附屬醫院腎內科，江蘇徐州 221006

IgA腎病(IgAN)是最常見的原發性腎小球疾病之一。在亞洲，IgAN約占全部腎小球疾病的40%[1]。IgAN的臨床表現差異較大，主要表現為無癥狀性血尿，部分患者伴有蛋白尿。隨著病程的進展，大部分IgAN患者會出現腎功能進行性下降。有研究指出，在首次出現臨床癥狀20～30年后有30%～40%的IgAN患者發展為終末期腎臟病(ESRD)[2]。因此，早期診斷及干預對于延緩IgAN向ESRD進展至關重要。目前IgAN的主要診斷方法為腎組織活檢，但因該檢查為有創性操作，難以在早期病例中開展。同時，在同一病例中多次進行腎穿刺監測疾病進展十分困難。目前，國內外已有部分學者開始探討血清免疫球蛋白A(IgA)及補體蛋白3(C3)在IgA腎病診斷中的價值，但結論不一[3-5]。2017年1月—2020年7月，我們檢測了IgAN患者血清IgA、C3水平，探討IgA/C3值對IgAN的診斷價值。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2017年1月—2020年7月于我院首次行腎組織活檢，經光鏡、免疫熒光及電鏡檢查，診斷為原發性IgAN及原發非IgAN腎小球疾病的患者，分別歸為IgA組與非IgA組。患者的臨床診斷及病理結果均依據鄒萬忠編著的《腎活檢病理學(第4版)》[6]和1993年發布的《原發性腎小球疾病分型與治療及診斷標準專題座談會紀要》[7]。納入標準：①診斷符合原發性腎小球疾病診斷標準；②具有完整的臨床資料。排除標準：①診斷為繼發性腎臟疾病患者，如系統性紅斑狼瘡、過敏性紫癜或腫瘤等疾病繼發的腎小球腎炎；②腎臟活檢病理結果包含2種及2種以上病理類型；③既往曾接受過激素或免疫抑制劑治療的患者。最終實際納入研究對象383例，其中IgAN患者143例，非IgAN患者240例。非IgAN組中包括特發性膜性腎病159例，微小病變型腎病56例，局灶節段硬化性腎病20例，非IgA系膜增生腎小球腎炎3例，新月體性腎小球腎炎1例，毛細血管內增生性腎炎1例。患者的腎小球濾過率(eGFR)的估算方式采用CKD-EPI公式。本研究已通過徐州醫科大學附屬醫院醫學倫理委員會審查(XYFY2021-KL041-01)，患者均知情同意。

納入IgAN組143例，男58例、女85例，年齡27.00～42.00歲，BMI為[22.96(21.08，26.61)]kg/m2，收縮壓為[126.00(120.00，139.00)]mmHg，舒張壓為[80.00(74.00，87.00)]mmHg，24 h尿蛋白定量[1.52(0.79，2.74)]g/d，尿紅細胞[87.80(28.60，289.00)]個/μL，血清肌酐[74.00(57.00，95.00)]μmol/L，血紅蛋白(130.94±19.56)g/L，白蛋白[41.80(37.25，45.60)]g/L。eGFR[101.91(77.94，118.57)]mL/min×1.73 m2，其中eGFR≥90 mL/min×1.73 m2者分為CKD1期組，共92例；60≤eGFR<90 mL/min×1.73 m2者分為CKD2期組，共35例；30≤eGFR<60 mL/min×1.73 m2者分為CKD3期組，共14例；15≤eGFR<30 mL/min×1.73 m2者分為CKD4期組，共2例。非IgAN組240例，男147例、女93例，年齡30.00～53.00歲，BMI為[25.12(22.61,27.67)]kg/m2，收縮壓為[130.00 (119.00,140.75)]mmHg，舒張壓為[80.00 (71.25,90.00)]mmHg，24 h尿蛋白定量[4.94(2.67,8.68)]g/d，尿紅細胞[26.95(7.33,58.80)]個/μL，血清肌酐[64.00 (53.00,77.00)]μmol/L，血紅蛋白(140.11±19.02)g/L，白蛋白[26.30(21.80,34.23)]g/L。eGFR[111.49(97.02，126.86)]mL/min×1.73 m2，其中CKD1期組195例；CKD2期組31例；CKD3期組12例；CKD4期組1例；CKD5期組1例。IgAN組相比非IgAN組，女性占比更高、年齡更小、BMI更低(P均<0.05)。實驗室檢查結果中，IgAN組在尿紅細胞、血清肌酐、白蛋白水平較非IgAN組更高，而24 h尿蛋白定量、血紅蛋白及eGFR水平較其更低，差異有統計學意義(P<0.05)。

1.2 血清IgA及補體C3檢測 患者均于入院后次日清晨空腹留取靜脈血4 mL，免疫比濁法檢測血清IgA及補體C3水平，儀器為美國貝克曼庫爾特IMMAGE 800全自動蛋白分析儀。所有操作步驟均嚴格按照說明書進行。正常值參考范圍：IgA為1.0～4.9 g/L，C3為0.5～1.50 g/L。根據血清IgA和補體C3的數據，計算出IgA/C3值。

2 結果

2.1 兩組血清IgA及補體C3水平比較 IgAN組、非IgAN組血清IgA水平分別為(3.04±1.05)、(2.05±0.74)g/L，補體C3水平分別為(0.94±0.19)、(1.12±0.24)g/L，IgA/C3分別為3.25(2.45,4.13)、1.82(1.31,2.33)，兩組比較，P均<0.05。

2.2 血清IgA、C3及IgA/C3值診斷IgAN的效能 血清IgA診斷診斷IgAN的ROC曲線下面積(AUC)為0.780(95%CI：0.732～0.829)，靈敏度為65.7%，特異度為81.2%，最佳截斷值為2.69 g/L，約登指數為0.469；血清C3診斷IgAN的AUC為0.728(95%CI：0.677～0.778)，靈敏度為79%，特異度為57.5%，最佳截斷值為1.09 g/L，約登指數為0.365；血清IgA/C3值診斷IgAN的AUC為0.843(95%CI:0.802～0.884)，靈敏度為72%，特異度為84.6%，最佳截斷值為2.57。血清IgA/C3值診斷IgAN的AUC高于血清IgA及補體C3。

2.3 IgAN患者血清IgA/C3不同比值臨床指標比較 根據IgA/C3值最佳截斷值2.57，將IgAN患者分為IgA/C3高組(IgA/C3≥2.57)103例和IgA/C3低組(IgA/C3<2.57)40例，IgA/C3高組尿紅細胞、球蛋白、血清免疫球蛋白G(IgG)及IgA水平均高于IgA/C3低組，而24 h尿蛋白定量、血紅蛋白、甘油三酯、補體C3及C4水平低于IgA/C3低組，差異有統計學意義(P均<0.05)。見表1。

表1 IgAN患者血清IgA/C3不同比值分組臨床指標比較

3 討論

IgA腎病的病理特征是以IgA為主的免疫復合物沉積在腎小球系膜區[8]。目前，腎臟組織活檢病理檢查仍是診斷IgAN的金標準。但腎臟穿刺活檢是一種有創性操作，可能會導致血尿、疼痛和腎周血腫，甚至感染、大出血等嚴并發癥[9-10]，很難對同一患者進行重復腎活檢。因此，發現非侵入性的敏感、特異生物標志物以用于IgAN的早期診斷和治療效果的動態監測尤為重要。本研究結果顯示，IgAN組較非IgAN組血清IgA及IgA/C3值增高、補體C3水平更低，差異有統計學意義。同時考慮到本次收集的非IgAN組主要包括膜性腎病、微小病變型腎小球腎炎等常以腎病綜合征為主要臨床類型的疾病，這可能解釋了兩組在白蛋白、尿蛋白定量等指標間的差異。

將血清IgA、C3及IgA/C3比值作為檢驗變量，分別繪制ROC曲線，得出血清IgA/C3比值預測IgAN的ROC曲線下面積為0.843，靈敏度為72%，特異度為84.6%，最佳截斷值為2.57，具有中等診斷價值，較血清IgA及C3水平診斷性能更優。這與祝爽爽等[11]研究結果一致。而GONG等[5]研究發現，在原發性腎小球疾病中IgA/C3比值區分IgAN的ROC曲線下面積為0.767，在蛋白尿≤1 g/d的組中診斷效能最高，ROC曲線下面積為0.801，提示IgA/C3值是IgAN診斷的有效預測指標，尤其是在蛋白尿≤1 g/d的患者中。而在一項納入95例歐洲原發性IgAN患者的研究[12]中，適用于IgA/C3的ROC曲線下面積僅為0.60(95%CI:0.45～0.74)，最佳截斷值為2.91，靈敏度及特異度分別為68%和55%。不同研究中診斷效能及最佳截斷值的不一致，考慮與IgAN的種族和地區差異性有關。該指標能否成為廣泛適用的無創診斷指標，仍需多中心、大樣本的臨床研究數據支持。

根據最佳截斷值將IgAN組分為IgA/C3值高低兩組，對比研究發現IgA/C3值≥2.57組患者24 h尿蛋白定量、血紅蛋白、甘油三脂、補體C3及C4水平降低，而尿紅細胞、血清球蛋白、血清IgA及IgG水平較高。多項研究已證實蛋白尿可影響IgAN患者的腎臟累積生存率，是IgAN進展至ESRD的重要危險因素之一[13-14]。但IgAN患者血清IgA/C3值與尿蛋白定量的關系尚無統一定論。本研究結果顯示，IgA/C3高組尿蛋白定量水平較低，與裴改琴等[15]研究結果一致，而KOMATSU等[16]研究則表明,按血清IgA/C3值高低分組，兩組間尿蛋白定量差異無統計學意義。考慮原因可能是循環中半乳糖缺陷型IgA1( Gd-IgA1)水平增加(打擊1)本身不足以誘發腎臟損傷，而形成含有致病性Gd-IgA1的免疫復合物并沉積在腎小球系膜(打擊3和4)才是直接或間接導致蛋白尿產生及腎臟損傷的原因。

腎性貧血是IgAN患者的常見并發癥，也是加速IgAN病情進展的重要危險因素之一[17]。本研究發現,IgA/C3高組血紅蛋白水平更低，但兩組在血清肌酐水平及eGFR分期上并無統計學差異。針對這一結果，可進一步通過對IgAN患者腎功能進行分層，探究影響貧血發生的多種可能因素。但受樣本量限制，本研究未作進一步探討。

IgAN患者體內普遍存在脂質代謝紊亂，研究表明,其機制可能與低白蛋白血癥刺激肝臟中低密度脂蛋白和載脂蛋白合成、交感神經興奮、脂肪細胞中激素敏感性脂肪酶活性增強導致脂肪動員增加、脂蛋白受體的密度降低從而干擾甘油三酯的降解等因素相關[18]。

血尿是IgAN最典型的臨床表現，但其在疾病進展中的作用仍存在爭議。一項隊列研究結果顯示，IgAN患者血尿水平與腎臟疾病的進展獨立相關，而血尿的緩解與腎臟結局的改善相關[19]。但本研究中尿紅細胞水平僅為患者入院時的尿檢結果，缺乏后期的隨訪跟蹤，在研究IgA/C3值與血尿的關系時缺乏代表性。

綜上所述，血清IgA/C3值對IgAN診斷具有中等價值，可更好地輔助臨床診斷。但在判斷疾病嚴重程度方面，其與病理改變程度及尿蛋白水平的關系仍有較大爭議，所以暫不能將IgA/C3值作為評估疾病嚴重程度的指標。本研究的不足之處在于，IgAN是慢性進展性疾病，而本文為橫斷面研究，僅以首次腎穿時血清IgA/C3比值水平來評估患者的情況存在一定的局限性。此方面的研究還需不斷地隨訪及收集不同時間點的材料，綜合評估IgA/C3值與IgAN的關系。