小劑量哌羅匹隆聯合氟伏沙明治療更年期抑郁的療效觀察

張獻強，鐘宇龍，朱艷玲

（廣州市民政局精神病院，廣東廣州 510430）

更年期抑郁是更年期常見的精神疾病類型，臨床調查發現該癥女性發病率高于男性，且多發于圍絕經期。女性更年期抑郁多數起病緩慢，且主要癥狀為焦慮、情緒抑郁、自身情緒惡化、自我責備及存在自罪觀念，嚴重者伴有自殺傾向。近年來我國女性受多種因素影響，更年期抑郁癥發病率逐年遞增，且臨床防治形勢不容樂觀。既往臨床采用一線選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑（SSRI）治療更年期抑郁癥，該藥雖能顯著改善患者抑郁癥狀，但伴有不同程度不良反應，影響更年期抑郁癥的治療效果[1]。相關文獻報道小劑量非典型抗精神病藥物聯合抗抑郁藥物治療抑郁癥的療效顯著[2]。哌羅匹?。╬erospirone）屬非典型抗精神病藥物，其可作用于5-HT、多巴胺（DA）受體發揮抗抑郁的輔助作用[3]。近年來，有學者將哌羅匹隆與抗抑郁藥物聯合使用，取得了較明顯的成效[4]。因此本研究在氟伏沙明（fluvoxamine）治療的基礎上，予以小劑量哌羅匹隆治療更年期抑郁患者，旨在探究小劑量哌羅匹隆聯合氟伏沙明治療更年期抑郁的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2019 年1 月－2020 年12 月在我院診療的更年期抑郁癥女性患者92例，依配對法將其觀察組和對照組各46例。

納入標準：①均符合《國際疾病診斷與分類標準第十版》[5]（ICD-10）中關于抑郁癥的診斷標準；②抑郁發病于更年期；③均具良好依從性；④患者及家屬均自愿參與研究且知情同意；⑤近3個月內未接受抗抑郁藥物治療。排除標準：①伴有嚴重臟器類病癥；②具明顯自殺傾向；③對本研究中藥物過敏者；④伴有癲癇史；⑤有心臟起搏器、心臟支架等金屬物質植入史；⑥臨床基礎資料缺失。本研究經報醫院倫理委員會通過，患者或者家屬均簽署知情同意書。

對照組年齡41～58 歲，平均（49.51±2.35）歲，病程3個月～5年，平均（2.63±0.22）年，體重指數（BMI）18.69～31.24 kg/m2，平均（24.88±1.14）kg/m2，病情嚴重程度[5]：輕度23 例、中度18 例、重度5 例；觀察組年齡40～58 歲，平均（49.25±2.17）歲，病程4個 月～5.5 年，平均（2.49±0.27）年，BMI 18.77～31.33 kg/m2，平均（24.59±1.02）kg/m2，病情嚴重程度：輕度24 例、中度16 例、重度6 例。兩組平均年齡、病程及BMI 等臨床資料經統計學分析，顯示具可比性（P＞0.05）。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組 予馬來酸氟伏沙明（fluvoxamine maleate）片治療，口服給藥馬來酸氟伏沙明片（商品名：瑞必樂，麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準字H20058921，規格：50 mg/片），起始劑量50 mg/次，后據患者病情實際情況調整給藥劑量，維持劑量在100 mg/d。持續給藥時間6周。

1.2.2 觀察組 基于對照組基礎上聯用小劑量哌羅匹隆。馬來酸氟伏沙明給藥方式及劑量等均與對照組一致，并聯用鹽酸哌羅匹隆片（商品名：康爾汀，麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準字H20080217，規格：4 mg/片），小劑量口服給藥，劑量8～12 mg/d，持續給藥時間6周。

1.3 觀察指標

1.3.1 治療有效率 于治療結束后，對患者治療有效率進行評價。評價標準[6]：基本痊愈：患者癥狀消除，漢密頓抑郁量表（HAMD-17）評分的減分率≥75%；顯效：癥狀緩解，HAMD-17 評分的減分率為50%～74%；有效：HAMD-17 評分的減分率為25%～49%；無效：癥狀無變化。

1.3.2 焦慮和抑郁評估 采用漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評估焦慮，總分56 分，無焦慮＜7 分，可能焦慮7～14 分，肯定焦慮15～21 分，明顯焦慮22～29分，嚴重焦慮＞29分。采用漢密頓焦慮量表（HAMA）評估抑郁。評分標準：無抑郁≤7分，7分＜輕度抑郁≤17分，17分＜中度抑郁≤24分，重度抑郁＞24分。

1.3.3 血清學指標[7]抽取患者晨起空腹狀態下外周靜脈血3 mL，置于干燥抗凝管中，通過離心機離心后獲得上層血清，置于冰箱中貯存待檢。采用酶聯免疫吸附性試驗（ELISA）及其配套試劑盒（上海酶聯生物科技）檢測γ-氨基丁酸（GABA）、5-羥色胺（5-HT）水平。

1.3.4 睡眠質量評估 采用匹茲堡睡眠質量指數量表（PSQI）的進行睡眠質量評估，包含7個維度，即睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物及日間功能，最終評分越高表明睡眠質量越差[8]。

1.3.5 用藥不良反應發生率 觀察治療前后血常規肝腎功能的變化；觀察用藥后不良反應的發生情況。

1.4 統計學方法

數據通過統計學軟件SPSS23.0 錄入處理，計量資料以（）表示，采用t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，采用卡方（χ2）檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療有效率比較

觀察組療效有效率93.48%，高于對照組84.78%，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組療效比較Table 1 Comparison of curative effect between the two groups [n(%)]

2.2 兩組HAMA及HAMD-17評分比較

治療前兩組HAMA 和HAMD-17 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組HAMA和HAMD-17 評分均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）；兩組HAMA 和HAMD-17 評分治療前后組內比較，差異有統計學意義（P＜0.01）。見表2。

表2 兩組HAMA及HAMD-17評分比較Table 2 Comparison of HAMA and HAMD-17 scores between the two groups(n=46,score,)

表2 兩組HAMA及HAMD-17評分比較Table 2 Comparison of HAMA and HAMD-17 scores between the two groups(n=46,score,)

2.3 兩組血清學相關指標GABA、5-HT水平比較

治療前兩組GABA、5-HT 水平組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組GABA、5-HT水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）；兩組治療前后GABA、5-HT 水平組內比較，差異有統計學意義（P＜0.01）。見表3。

表3 兩組血清學相關指標GABA、5-HT水平比較Table 3 Comparison of serum GABA and 5-HT levels between the two groups(n=46,)

表3 兩組血清學相關指標GABA、5-HT水平比較Table 3 Comparison of serum GABA and 5-HT levels between the two groups(n=46,)

2.4 兩組PSQI評分比較

治療前兩組PSQI評分組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后PSQI 評分觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）；兩組PSQI 評分治療前后組內比較，差異有統計學意義（P＜0.01）。見表4。

2.5 兩組用藥后不良反應發生率比較

兩組治療前后常規檢查血常規、肝腎功能，均未發現明顯異常；出現臨床常見不良反應見表4。經對癥處理或觀察后不良反應均能耐受或緩解。兩組用藥后常見不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表4 兩組PSQI評分比較Table 4 Comparison of PSQI scores between the two groups(n=46,)

表4 兩組PSQI評分比較Table 4 Comparison of PSQI scores between the two groups(n=46,)

表5 兩組用藥后不良反應發生率比較Table 5 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups [n(%)]

3 討論

更年期抑郁癥屬于常見更年期相關精神類病癥，文獻報道該癥的發生與女性月經及神經內分泌功能紊亂相關，其中最為明顯的為性腺功能衰減、性激素分泌不足，該癥的三聯特征為思維緩慢、情感低落及意志減退[9]。臨床治療該癥多以藥物控制為主，如抑郁癥一線藥物SSRI 制劑。SSRI 主要是特異性或選擇性抑制5-HT 再攝取，使突觸間隙5-HT含量升高發揮抗抑郁作用，常用藥物有馬來酸氟伏沙明。有相關文獻報道一線抗抑郁藥物聯合小劑量非典型抗精神藥物的療效顯著，后者能輔助提升前者的效果，具一定安全性[10]。

本研究探討更年期抑郁癥女性患者通過小劑量哌羅匹隆聯合氟伏沙明治療的療效及不良反應等，結果顯示觀察組療效有效率93.48%，高于對照組的84.78%（P＜0.05）；治療后觀察組HAMA 評分、HAMD-17評分、PSQI評分均低于對照組（P＜0.01）；治療后觀察組血清學相關指標GABA、5-HT 水平均高于對照組（P＜0.01）；兩組治療前后常規檢查血常規、肝腎功能，均未發現明顯異常。兩組用藥后常見不良反應比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。上述結果證實聯合用藥方案的抗抑郁效果顯著，能顯著緩解癥狀，促使神經遞質等的釋放，改善睡眠質量，聯合用藥后不良反應并未明顯增加。

GABA 屬于抑制性神經遞質的一種，又稱為γ-氨基丁酸，作用為改變離子的通透性，促使神經細胞的超極化，具有對機體多功能調節的效果。5-HT屬于單胺類神經遞質的一種，主要活性部位是吲哚胺，在腦中大量存在，具較強的平滑肌刺激和血管收縮功能。當5-HT 水平降低會導致海馬齒狀回神經的傳導速度變緩，因此5-HT水平與抑郁癥的發生嚴密相關。發生抑郁癥時，患者的GABA、5-HT 水平會明顯降低，可以作為判斷抑郁癥的特征性指標。通過對血清指標的測定，能夠判斷患者病情的好轉程度。通過聯合用藥后上述兩種血清學指標水平均升高，說明減輕了更年期女性的抑郁程度。

哌羅匹隆屬于臨床常用非典型抗精神病藥物，是多巴胺D2、5-HT2A受體的拮抗劑，通過拮抗5-HT2A受體，以此發揮抗抑郁癥的效果，在臨床中常用作為抗精神病藥物的增效劑。除此之外哌羅匹隆也是5-HT1A受體激動劑，作為非典型抗精神病藥，哌羅匹隆通過激動5-HT1A受體，以此直接發揮抗抑郁作用，其抗抑郁作用并不依賴于神經元本身釋放5-HT量的多少，當與氟伏沙明聯用時協同抗抑郁的作用更好[11]。小劑量哌羅匹隆用藥后產生的抗抑郁相關不良反應較為輕微，經對癥處理或者觀察后均能耐受或者緩解；加之哌羅匹隆阻滯中樞受體的選擇性與針對性強，用藥后主要選擇作用于中腦-邊緣多巴胺通路，對其他多巴胺通路的阻滯作用少，故而用藥后不良反應少見[12]。而二者聯合應用，一方面可以提高神經突觸間隙5-HT濃度，增加神經傳導發揮抗抑郁作用。另一方面通過哌羅匹隆對5-HT1A受體的拮抗作用，強化藥物作用效果。此外，由于哌羅匹隆具有較強的中樞受體阻滯作用，可以在很大程度上減少其他多巴胺通路阻滯作用，進而能夠降低錐體外系不良反應，增加臨床用藥安全性。本研究顯示小劑量哌羅匹隆聯合氟伏沙明治療更年期抑郁癥的作用強于單一用藥氟伏沙明，且安全性高，進一步對其進行證實，符合當前臨床及患者需求，可供臨床用藥參考。