碘伏帽引起的腹膜透析相關性腹膜炎暴發調查

魏 萍，胡艷華，陳 嵐，吳佳玉，呂 宇，魏道瓊，王 晨，王 惠，蔡敏泓，向 錢

(1. 簡陽市人民醫院腎臟內科，四川 成都 641400； 2. 成都市食品藥品檢驗研究院質量技術保障部，四川 成都 610045； 3. 四川省醫學科學院·四川省人民醫院醫院感染控制中心，四川 成都 610072)

腹膜炎是腹膜透析患者常見并發癥。嚴重或長時間的腹膜炎會導致腹膜結構和功能的改變，最終導致腹膜透析失敗，患者不得不改為長期血液透析治療[1-3]。相關文獻[4-7]報道，腹膜炎是導致腹膜透析患者死亡的主要原因之一，可占致死原因的16%。

2019年8月，某三級甲等綜合醫院醫院感染管理部門通過該院腹膜透析中心監測信息發現，自該年6月以來，腹膜透析患者中腹膜炎發病人數明顯增加，懷疑可能出現醫院感染暴發。醫院感染管理部門立即展開調查，以探索事件原因，制定干預措施。本文就此次調查、干預的過程和結果進行總結，報告如下。

1 資料與方法

1.1 調查對象 某三級甲等綜合醫院腎臟疾病中心患者，該中心由1個血液透析中心、1個腹膜透析中心和2個住院病區組成。自2015年起腹膜透析中心建檔的腹膜透析患者數超過300例。腹膜透析均為居家自行透析模式，患者定期至腹膜透析中心復診，若出現腹膜炎等癥狀則收入病區治療。本次調查在腎臟病病區和腹膜透析中心開展。

1.2 流行病學分析 為了尋找并確認與此次事件相關的危險因素，采用病例對照研究和隊列研究方法。

1.2.1 病例定義 本調查中，使用國際腹膜透析協會(International Society for Peritoneal Dialysis，ISPD)腹膜透析相關性腹膜炎的診斷標準。當腹膜透析患者出現以下3項中至少2項時，可診斷為腹膜透析相關性腹膜炎[8]：(1)腹膜炎臨床表現，即腹痛和/或透析液渾濁；(2)透出液白細胞計數>100/μL或>0.1×109/L(透析液至少在腹膜中停留2 h后再透出)，且中性粒細胞>50%；(3)透出液細菌培養陽性。

1.2.2 調查工具 文獻報道，導致慢性衰竭的疾病、透析液污染、透析操作中的無菌技術以及胃腸道癥狀(如腹瀉、便秘等)可能引發腹膜透析相關性腹膜炎[9]。訪談中醫務人員認為患者在透析操作中的無菌技術(如手衛生、是否觸碰腹膜透析導管口)，攝入生冷食物而引起的腸胃不適以及患者家庭環境(如喂養寵物)可能與腹膜炎相關。患者訪談中，1例腹膜炎患者認為其使用的碘伏帽可能引起腹膜炎。基于上述信息制定此次調查表，收集有關危險因素，包括近期使用的碘伏帽品牌、腹膜透析液品牌、近期胃腸道癥狀(如腹瀉、便秘等)、患者腹膜透析操作前手衛生、腹膜透析操作時是否佩戴口罩、腹膜透析操作時是否觸碰腹膜透析導管口、是否重復使用碘伏帽、是否養寵物、操作過程中是否使用一次性治療巾包裹導管口、近期是否進食生冷飲食、沐浴時是否污染透析導管口等。

1.2.3 病例對照研究 采用1∶1配對病例對照研究。納入2019年6月1日—8月17日符合病例定義的腹膜炎患者。如同一患者在此期間發生多次腹膜炎，則分別調查每次腹膜炎的相關情況，并均將其歸入病例組。為每個病例匹配1例對照，對照為該期間未發生腹膜炎的腹膜透析患者，并排除性別、年齡、基礎腎臟疾病對腹膜炎的影響，匹配標準為：(1)同性別、年齡差異<5歲、具有相同的腎臟基礎疾病。(2)估計腎小球濾過率(eGFR)、殘余腎功能指標(RRF)與病例同類別[<5 mL/(min·1.73 m2)或≥5 mL/(min·1.73 m2)][10]。

1.2.4 隊列研究 采用隊列研究進一步確定危險因素以及該危險因素的存在時間。研究對象除了病例對照中的全部患者以外，還納入2019年8月17日—9月30日腹膜透析中心接診的所有腹膜透析患者。根據病例對照研究中發現的危險因素將患者分為兩組，調查患者腹膜炎發生情況和危險因素存在日數。危險因素存在日數，對于發生腹膜炎的腹膜透析患者是從最近一批碘伏帽開始使用到發生腹膜炎的日數，對于未發生腹膜炎者則是從最近一批碘伏帽開始使用到調查當日的日數。

1.3 微生物學檢測 收集調查日(8月17日)所有腹膜透析相關性腹膜炎病例的透出液標本，進行細菌培養。收集上述病例未使用的同批次透析液和碘伏帽，進行細菌培養和內毒素檢測。

1.4 統計學方法 將所有數據輸入Epi Data數據庫(3.1.5版，美國疾病控制與預防中心)，并使用SPSS 23.0軟件(IBM公司)進行統計分析。病例對照研究計算比值比(OR)和95%可信區間(CI)，在logistic回歸分析中，采用后退逐步法，計算校正比值比(adjustedOR)、95%CI及P值，保留P≤0.05的變量。隊列研究中，采用多因素Cox比例風險回歸分析腹膜透析相關性腹膜炎的危險因素，使用Kaplan-Meier生存分析檢驗危險因素存在時間與發生腹膜炎的累積風險。P≤0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 腹膜透析相關性腹膜炎發病情況 2019年6—7月，腹膜透析中心的腹膜透析相關性腹膜炎的發病率分別為2.54%、3.99%，高于2015—2018年同期的平均發生率(1.18%和1.76%)。2019年8月開始停用“YW”牌碘伏帽后，腹膜透析相關性腹膜炎發生率下降至以往4年平均水平。見圖1。

圖1 2019年和2015—2018年腹膜透析相關性腹膜炎發病情況

2.2 腹膜透析相關性腹膜炎患者臨床表現和實驗室結果 腹膜透析患者通常居家自我透析，并常規周期性至腹膜透析中心進行復診。當出現疑似腹膜炎癥狀時，患者立即至腹膜透析中心就診，根據病情程度確定是否收入腎臟病病區住院治療。2019年6月1日—8月17日，腎臟病病區收治19例腹膜透析患者，共發生24例次腹膜透析相關性腹膜炎。其中，1例患者在此期間發生3次腹膜炎，3例患者發生2次。19例患者的年齡為25～91歲，中位年齡為58歲；男性5例(26.32%)，女性14例(73.68%)；透析時間為1～58個月，中位時間為10.50個月。患者臨床癥狀及實驗室結果見表1。

表1 24例次腹膜透析相關性腹膜炎患者臨床特征及實驗室結果

2.3 病例對照研究 病例組納入24例次腹膜透析相關性腹膜炎患者，對照組匹配24例患者。logistic回歸分析表明，共有91.67%(22/24)的病例組患者使用“YW”牌碘伏帽，而對照組患者使用率僅為41.67%(10/24)。使用“YW”牌碘伏帽是腹膜透析相關性腹膜炎發生的獨立危險因素(校正OR=15.40，95%CI：2.93～80.95，P=0.001)。見表2。

表2 腹膜透析相關性腹膜炎患者的危險因素分析

2.4 隊列研究 隊列研究共納入148例患者，根據碘伏帽的情況，將75例使用“YW”牌碘伏帽的患者納入暴露組，73例使用“B”和“P”牌碘伏帽的患者納入非暴露組。最近一批碘伏帽使用時間≤13 d時，使用“YW”牌碘伏帽患者的腹膜透析相關性腹膜炎的發生率高于使用“B”和“P”牌碘伏帽，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。Kaplan-Meier生存分析顯示隨著使用“YW”牌碘伏帽日數的增加，腹膜炎發生累積風險顯著增加，見圖2。在多變量Cox比例風險回歸分析中，同樣顯示使用“YW”牌碘伏帽是腹膜透析相關性腹膜炎發生的獨立危險因素(HR=6.81，95%CI：2.61～17.77，P<0.01)。

表3 兩組患者碘伏帽不同使用日數的腹膜炎發生情況

圖2 使用不同品牌碘伏帽的腹膜透析相關性腹膜炎累積風險圖(Kaplan-Meier生存分析)

2.5 微生物學檢測結果 從腹膜透析相關性腹膜炎患者中共收集19袋腹膜透析液標本和19個碘伏帽(包括18個“YW”牌碘伏帽，1個“P”牌碘伏帽)進行細菌培養，均未見細菌生長；檢測內毒素，結果均低于檢測限。

3 討論

腹膜透析中心的監測數據顯示，2015—2018年腹膜透析相關性腹膜炎的平均發病率為1%～2%。通常每年有兩個發病高峰(2—3月和7—9月)，可能與中國傳統的春節和夏季飲食或生活習慣的變化有關。但即使在發病高峰，腹膜透析相關性腹膜炎發病率也不超過2%，而2019年6、7月份分別達到2.54%、3.99%，顯著高于2015—2018年同期的平均發病率(1.18%和1.76%)。因此，2019年6、7月份該院可能存在腹膜透析相關性腹膜炎的暴發。

研究[11-12]報道，由于透析液的內毒素污染、腹膜內或腹腔臟器炎癥反應、藥物引起的化學性腹膜炎，會出現細菌培養結果陰性但透出液中中性粒細胞增多的情況。例如在患有膽囊炎、胰腺炎、闌尾炎、腎炎、疝或小腸嵌頓、持續非臥床腹膜透析并伴有腸系膜功能不全以及無菌性腹膜內膿腫破裂的病例中，存在中性粒細胞浸潤到透析液中的情況[13-17]。另有腹膜透析液內毒素污染引起無菌性腹膜炎流行，腹腔內注入萬古霉素或硫代硫酸鈉注射液導致化學性腹膜炎的報道[18-20]。在本次調查中，腹膜炎患者未觀察到腹膜內或腹腔臟器炎癥反應，透析液的內毒素檢測也排除了內毒素污染的可能性。

此次暴發的大多數病例與既往細菌性腹膜炎病例有顯著不同。首先，僅有12.50%(3/24)的透出液培養結果顯示細菌生長，而既往的腹膜炎患者透出液細菌培養結果陽性率高達70%～80%；其次，按照ISPD的建議，通過經驗性使用抗菌藥物來治療腹膜炎[21-22]，但是多例患者在治療未中斷的情況下發生多次腹膜炎(1例患者發生3次，3例患者發生2次)，當實施干預措施后，上述患者很快完全治愈并出院；此外，流行病學調查顯示，本次腹膜炎暴發“YW”牌碘伏帽引起，但是腹膜透析液和碘伏帽的內毒素檢測和細菌培養結果均未發現細菌學證據。綜合以上資料，判斷為“YW”牌碘伏帽引起的腹膜透析相關性化學性腹膜炎暴發，推測可能是由“YW”牌碘伏帽中海綿上附著的化學物質引起。

當調查發現“YW”牌碘伏帽可引起腹膜透析相關性腹膜炎后，腹膜透析中心立即通知所有腹膜透析患者尤其是仍在住院治療的腹膜炎患者停止使用“YW”牌碘伏帽。經此干預措施，腹膜透析相關性腹膜炎發病率很快降低到過去4年的平均水平。這一過程也進一步證實這是一起由“YW”牌碘伏帽引起的腹膜透析相關性化學性腹膜炎暴發。

本次調查存在的不足之處。首先，因檢測技術限制，無法對碘伏帽中的化學物質進行分析，無法準確檢出引起炎癥反應的化學物質；其次，“YW”牌碘伏帽在全國腹膜透析患者中廣泛使用，可能在許多開展腹膜透析治療的醫療機構都出現了類似的腹膜炎患者，如果可以開展多中心調查，則相關影響因素的結論將更明確；此外，本次調查涉及多個批次“YW”牌碘伏帽，難以確定相關批號。