血清中巨噬細胞移動抑制因子水平對急性ST段抬高心肌梗死的預后價值

李小琴，石小燕，李芳，張曉

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是導致心臟性死亡的主要原因，AMI 的預后主要取決于病人的嚴重程度、臨床表現和臨床治療。研究與AMI 病人的預后相關生物標志物是目前的一個主要方向。目前研究的外周血中的生物標志物肌鈣蛋白、肌紅蛋白、肌酸激酶和N末端腦鈉肽有望成為預測AMI 預后的生物標志物，但有的指標需要重復檢測，并存在一定的局限性，缺乏特異性。隨著基礎和臨床研究的不斷深入研究，炎癥在不穩定斑塊急性破裂和血栓形成的過程中發揮重要作用。最新研究顯示，MIF 是一種高度保守序列的多效炎性趨化因子，可促使巨噬細胞吞噬氧化低密度脂蛋白形成泡沫細胞，加速易損斑塊的形成和破裂。AMI 病人中循環MIF 水平顯著升高，且與斑塊破裂有關。最近臨床數據顯示，MIF 在AMI 缺血再灌注損傷中也發揮關鍵作用。在大鼠心臟缺血模型中，心肌缺血和梗死時，在肌鈣蛋白未升高之前血漿中MIF 的水平已有升高趨勢，重要的是MIF 水平的增高與心肌損傷嚴重程度呈正相關。本研究通過檢測MIF 在急性ST 段抬高心肌梗死（STEMI）病人外周血循環中的水平，進一步分析其是否有望成為評估急性STEMI 病人的預后的有效指標。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性收集2014年1月至2016年1月在濟源市第二人民醫院住院接受治療的急性STEMI 病人273 例，男性168 例，女性105 例，年齡范圍為42～83歲。出現胸痛發作后12 h內來該院心內科接受經皮冠脈介入術（PCI）治療。病人均行冠狀動脈造影術，根據冠狀動脈狹窄程度和病變部位計算Gensini 評分。1分，狹窄＜25%；2分，25%～50%狹窄；4分，＞50%～75%狹窄；8分，＞75～90%狹窄；16分，＞90%～99%狹窄；32分，＞99%狹窄。冠狀動脈個段所占的系數：左主干×5；前降支近、中、遠段分別×2.5、×1.5、×1；第一及第二對角支分別×1、×0.5；回旋支近、中、遠段分別×2.5、×1.5、×1；右冠狀動脈近段、中段、遠段、后降支、左心室后支分別×1，所有病變得分相加為最后總分。病人出院后采用電話和門診相結合的方式隨訪，隨訪時間為36個月，以失訪或因AMI 去世為研究的終點。本研究經過濟源市第二人民醫院倫理委員會批準（院字〔2013〕65號），病人知情并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準

納入標準：血漿CK-MB 水平＞正常值或心臟高敏感性肌鈣蛋白T（hs-TnT）＞0.1 g/L，且至少伴隨以下的一種癥狀：胸痛持續＞20 min、心電圖顯示ST 抬高1 mm 以上或存在新的病理Q波。排除標準：惡性腫瘤、溶栓治療、慢性炎癥、慢性腎功能衰竭和其他嚴重疾病。共納入符合以上要求的急性STEMI 病人273 例，入院時均接受標準的藥物治療。根據隨訪結束時病人的生存情況，分為以下兩組：死亡組（42例）和未死亡組（231例）。

1.3 酶聯免疫吸附測定（ELISA）檢測病人外周血中MIF的水平

根據病人入院時（0 h）、入院后4 h、8 h、12 h、24 h，使用含有乙二胺四乙酸（EDTA）-K2抗凝真空采血管抽取病人空腹肘靜脈血6 mL（分兩管），取其中一管放入低溫離心機中以1500 r/min，離心15 min，收集上清液，放置-80 ℃超低溫冰箱中待用。待所有病人的血清收集完畢以后，嚴格按照ELISA 試劑盒說明書，檢測MIF 的水平。采用自動生化分析儀檢測病人的肌酐、總膽固醇、hs-TnT 和CK-MB水平。

(5)園方無醫療室，園方的工作人員無任何急救、止血知識。在緊急事件發生后，園方當時系以交通事故報“120”，隱瞞了發生老虎傷人事件。在急救車前往事發地點進行急救任務時，園方并未詳細告知受傷人員的具體位置，導致急救車因為尋找傷員延誤了救援時間。最后，動物園方只好用自己的車輛將傷者送往醫院。

2 結果

2.4 分析MIF、hs-TnT 和CK-MB 不同表達水平對急性STEMI 病人預后的影響

根據表2 中ROC 曲線中的截斷值，將病人分為MIF、hs-TnT 和CK-MB各指標高表達組與低表達組。MIF、hs-TnT 和CKMB 高表達組病人的存活率分別為80.5%、77.3% 和79.8%，均低于MIF、hs-TnT 和CK-MB 低表達組81.4%、97.3% 和95.2%（log-rank

χ

=6.297、18.110、11.241，

P

=0.038、0.000、0.000）。

表1 兩組急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）病人臨床指標的比較

2.5 logistic多因素回歸分析影響急性STEMI病人不良預后的危險因素

結果顯示，MIF≥123.4 μg/L、hs-TnT≥0.92 mg/L 和CK-MB≥108 U/L 為急性STEMI病人預后不良的獨立危險因素，見表4。

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2.3 MIF高表達組與MIF低表達組病人入院后hs-TnT 水平和CK-MB 水平的變化

以表2 中MIF 截斷值123.4 μg/L 為分界線，將病人分為MIF 高表達組和MIF 低表達組，結果如表3 所示，病人入院4 h后hs-TnT 水平逐漸升高，12 h 時達到高峰。在4 h、8 h、12 h 和24 h 時MIF 高表達組hs-TnT 水平高于MIF 低表達組。病人入院4 h 后CK-MB 水平逐漸升高，8 h 時達到高峰，且MIF 高表達組CK-MB 水平高于MIF 低表達組。12 h 后CK-MB 水平逐漸降低，但MIF 高表達組CK-MB 水平依然高于MIF 低表達組。見表3。

表3 兩組急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）病人入院后不同時間點hs-TnT水平和CK-MB水平的比較/±s

2.1 死亡組和未死亡組臨床指標的比較

死亡組病人的肌酐、Gensini 評分，外周血中MIF、hs-TnT 和CK-MB 水平明顯高于未死亡組病人（

P

＜0.001），見表1。

在環境保護的措施和機制方面，問題主要表現在以下幾個方面：一是大氣污染防治存在聯合防治部門配合還需要進一步增強、環保督察結果運用還需要進一步強化、區域產業結構調整還需要進一步完善、常態化治理制度建設需要進一步加強、相關配套性治理措施需要進一步改進等問題。二是在水污染防治方面，水環境質量改善還需要更加均衡、城市黑臭水體整治還需進一步推進，形成長效機制、水污染防治還需進一步深入、河長制初創還需進一步完善。三是異地傾倒、處置固體廢物問題還需進一步加大打擊力度。四是省市的生態紅線劃定缺乏一致性，生態紅線落地工作未能充分落實，生態紅線管控制度尚不完善。

表2 巨噬細胞移動抑制因子（MIF）、高敏感性肌鈣蛋白T（hs-TnT）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）判斷急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）病人預后的ROC曲線特征

2.2 MIF、hs-TnT 和CK-MB 判斷急性STEMI 病人預后的ROC 曲線特征

經過ROC 曲線檢測得MIF 的靈敏度和特異度均高于CK-MB，且略低于hs-TnT，見表2。

表4 logistic多因素回歸分析影響急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）病人不良預后的危險因素

3 討論

MIF作為重要的多功能細胞因子不僅參與腫瘤發生發展還參與機體的炎性反應和免疫反應。MIF在多種腫瘤中表達增強，可促進細胞轉化、腫瘤細胞增殖及腫瘤血管生成等，在腫瘤的發生、發展、預后及轉歸等方面有重要意義。MIF為哮喘的氣道炎性因子之一，誘發哮喘的因素可通過增強MIF 介導的有氧糖酵解，特異性誘導人支氣管上皮樣細胞16HBE 的氣道炎性因子破壞氣道上皮屏障。MIF可直接調節NLRP3 炎性小體的激活，抑制白細胞介素（IL）-1α，IL-1β 和IL-18 的釋放。另外，MIF 可作為一種炎性趨化因子在血管內皮細胞和心肌細胞中均有表達。在心肌缺血早期，MIF 可通過調節一系列反應保護心肌細胞，隨著缺血程度的加重，MIF 會激活炎癥網絡加重心肌損傷。有研究顯示，MIF 對心肌的保護作用僅在發生短暫缺血的前20 min，當缺血時間達到30 min 以上，MIF 對心肌的保護作用喪失。急性STEMI 的主要發生機制為冠狀動脈不穩定斑塊的破裂，引起血栓形成，隨血流到達狹窄血管時引起血管完全閉塞。目前，梗死區恢復血流是AMI 治療的主要手段，自發病12 h后，缺血的心肌出現不可逆的損傷。因此，早發現并采取有效的治療手段對于心肌梗死病人具有重要的臨床價值。

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雖然臨床癥狀和心電圖在心血管不良事件中占有重要地位，但在某些病人中表現不太明顯。血清學檢查具有快速便捷和敏感性較高等優點，在本研究中，急性STEMI 病人在隨訪結束時發生死亡的病人，入院時外周血中的MIF、hs-TnT 和CK-MB 水平明顯高于未死亡組病人。經ROC 曲線分析MIF判斷急性STEMI 病人預后的靈敏度和特異度均高于CK-MB，且略低于hs-TnT。hs-TnT 是目前診斷心肌壞死的最特異和敏感的標志物，CK-MB 廣泛分布于骨骼肌，診斷心肌壞死的特異性較差。有研究顯示缺血性腦卒中病人的MIF 水平顯著高于健康人群，MIF 水平檢測可作為缺血性腦卒中病人早期有效的生物標志物。外周血中MIF表達水平與冠狀動脈狹窄程度相關，可作為診斷或預后的分子標志物。MIF 和CC 類趨化因子配體23 可作為評估AMI病人神經功能損傷程度及早期預后的生物學標志物。在本研究中MIF 高表達組hs-TnT 和CKMB 達到峰值的水平均高于MIF 低表達組。且MIF、hs-TnT 和CK-MB 高表達組病人的生存率分別低于MIF 對hs-TnT 和CK-MB 低表達組，所以入院時檢測MIF的水平對評估病人的預后有一定的幫助。

綜上所述，急性STEMI 病人血清中MIF 水平的升高，MIF 評估急性STEMI 病人預后的靈敏度略低于hs-TnT，其是否有望成為評估急性STEMI 病人預后的有效指標，還需擴大樣本量做進一步研究。