氨基末端B型尿鈉肽前體在早產(chǎn)兒動脈導管未閉診治中應用

陳凱權(quán)，徐艷，吳銘，馬進，王軍

動脈導管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）系肺動脈與降主動脈相連的血管通道，生后3 d 絕大多數(shù)足月兒已經(jīng)關閉，約30% 早產(chǎn)兒不能關閉，胎齡越小，關閉率越低，形成顯著血流動力學異常或出現(xiàn)臨床癥狀風險越大，部分病兒甚至并發(fā)呼吸困難惡化、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、腦室周圍-腦室內(nèi)出血等嚴重并發(fā)癥。所以臨床出現(xiàn)血流動力學顯著動脈導管未閉（hemodynamically significant PDA，hsPDA），應積極干預，預防進展為癥狀性動脈導管未閉（symptomatic PDA，sPDA）。臨床多依據(jù)心臟彩超診斷PDA，而PDA 病兒超聲結(jié)果滿足以下一項及以上者診斷hsPDA：檢查導管內(nèi)徑＞1.5 mm、左房與主動脈根部直徑比＞1.6、舒張壓肺動脈內(nèi)雙向返流等。但這種單純基于超聲監(jiān)測導管直徑等參數(shù)大小診斷hsPDA 的手段，由于操作人員技術水平差異及未充分考慮病兒大小或成熟程度等因素，仍有相當?shù)木窒扌浴＝陙硌芯堪l(fā)現(xiàn)腦鈉肽及氨基末端B 型尿鈉肽前體（N. Terminal pro B. Type natriuretic peptide，NT-proBNP）濃度與PDA分流量有很好的相關性，可以用以預測PDA 發(fā)生風險，用于早產(chǎn)兒PDA 的診治。但由于監(jiān)測方法不同及缺乏大樣本量研究，尚無權(quán)威hsPDA 診斷閾值及治療后導管關閉的切割值。本研究以115例病兒作為對象，旨在研究NT-proBNP 在PDA 診斷及治療中的意義，探尋預測hsPDA的NT-proBNP閾值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1

研究對象 本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關要求，經(jīng)病兒監(jiān)護人簽署知情同意書，選取2019年1月至2020年7月蚌埠醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院新生兒科收治的115例早產(chǎn)兒作為研究對象。納入標準：存活并好轉(zhuǎn)出院的早產(chǎn)兒。排除標準：合并除PDA 外的先天性心臟病、窒息、敗血癥、呼吸衰竭等。

1.1.2

干預方法及分組 出生后3 d 完善首次心臟彩超檢查，依據(jù)超聲結(jié)果及臨床癥狀進行分組。PDA 已經(jīng)關閉的病兒列為無PDA 組（nPDA 組），46例；病兒心臟彩超PDA 直徑＞1.5 mm，伴有心動過速、寬脈壓、心前區(qū)聽診時有持續(xù)雜音、肝腫大等臨床癥狀，列為血流動力學顯著動脈導管未閉（hsPDA組），38 例；否則列為無癥狀性PDA 組（asymptomatic patent ductus arteriosus，asPDA 組），31例。以上三組胎齡、體質(zhì)量比較，差異無統(tǒng)計學意義（

P

＞0.05），見表1。hsPDA 組病兒，予口服對乙酰氨基酚，15 mg/kg，每6 小時1 次，治療3 d 后復查心臟彩超，PDA 關閉列為關閉組，否則列為未關閉組。

表1 nPDA、asPDA、hsPDA組早產(chǎn)兒出生胎齡、體質(zhì)量及生后3 d NT-proBNP值比較/M（P25，P75）

1.2 方法

1.2.1

儀器 本研究采用西門子ACUSON SC2000c彩色超聲儀完善心臟彩超檢查及Snibe 品牌的MAGLUMI 4000 PLUS型全自動化學發(fā)光儀及配套試劑進行NT-proBNP檢測。

1.2.2

檢測 依據(jù)NT-proBNP分泌特點，監(jiān)測病兒生后3 d 心臟彩超及NT-proBNP 值，hsPDA 組治療3 d后（生后第7天）復查NT-proBNP。

1.2.3

評估 分別對nPDA、asPDA、hsPDA 三組首次NT-proBNP 值、關閉組與未關閉組治療前的NTproBNP 值、兩組治療后NT-proBNP 值比較；使用受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）預測診斷hsPDA的最佳切點。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 進行統(tǒng)計學分析，不服從正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)及下、上四分位數(shù)[

M

（

P

，

P

）］表示，兩獨立樣本比較采用Mann-Whiteny

U

檢驗，多個獨立樣本比較采用Krukal-Wallis

H

檢驗，治療前后組內(nèi)比較采用Wilcoxon 符號秩檢驗。繪制生后3 d 血清NT-proBNP ROC 曲線，計算AUC、靈敏度、特異度及約登指數(shù)，分析其診斷價值。

P

＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 nPDA、asPDA、hsPDA 組首次NT-proBNP 值比較

三組生后3 d NT-proBNP 值差異有統(tǒng)計學意義（

P

＜0.001），asPDA 組高于nPDA 組，hsPDA 組明顯高于asPDA組（均

P

＜0.05），見表1。

2.2 hsPDA 早產(chǎn)兒關閉組與未關閉組治療前后NT-proBNP 值比較

hsPDA 組病兒治療前后關閉組NT-proBNP 值均顯著低于未關閉組（

P

＜0.001），見表2。 hsPDA 組治 療前NT-proBNP 值為9830（6251，12961）ng/L，治療后降為4972（2011.25，7480.25）ng/L（

Z

=-5.373，

P

＜0.001）。

表2 血流動力學顯著異常動脈導管未閉（hsPDA）早產(chǎn)兒關閉組與未關閉組治療前后氨基末端B型尿鈉肽前體（NTproBNP）值比較/[ng/L，M（P25，P75）］

2.3 預測診斷hsPDA 的閾值

生后3d，血清NTproBNP 預測hsPDA 的AUC 為0.881，NT-proBNP 為9875.50 ng/L，此值預測診斷hsPDA 的靈敏度為0.842，特異度為0.895，約登指數(shù)為0.737，見圖1。

圖1 受試早產(chǎn)兒NT-proBNP值的ROC曲線圖

3 討論

早產(chǎn)兒PDA 作為一條異常血管通道，當發(fā)生血流動力學顯著改變，診斷hsPDA，可出現(xiàn)心臟雜音加重、脈壓差增大、氧依賴、喂養(yǎng)不耐受等臨床癥狀。所以多數(shù)臨床醫(yī)生選擇hsPDA 作為干預指征。而超聲是臨床診斷、預測大中型PDA 主要手段，但鑒于醫(yī)生水平差異、主觀因素影響、部分參數(shù)檢測技術要求較高等，干擾檢查準確性，所以超聲預測PDA治療時機及預后評估仍有一定局限性。

臨床研究發(fā)現(xiàn)當心室壁擴張，心肌細胞受到牽拉，細胞顆粒增加分泌腦鈉肽前體原（preproBNP），preproBNP 裂解成腦鈉肽和NT-proBNP，已常規(guī)常應用于心功能衰竭的早期診斷和風險分層。相較于腦鈉肽，NT-proBNP 半衰期更長，血清濃度穩(wěn)定性好，所以應用心臟彩超聯(lián)合NT-proBNP 可更有效協(xié)助心臟衰竭及先天性心臟病診治。Nir 等曾經(jīng)對690例18歲以下兒童的NT-proBNP分泌特點進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)：無PDA 病兒生后1 d NT-BNP 值達到峰值，以后逐漸下降，這可能與病兒出生初肺動脈壓較高及心室負荷大有關，而PDA 病兒出生當天就明顯升高，1 周內(nèi)逐漸增加。本研究中發(fā)現(xiàn)，生后3 d asPDA、hsPDA 兩組病兒較nPDA 組的NTproBNP 值明顯增高，這與NT-proBNP分泌特點相符。且生后3 d，hsPDA 組NT-proBNP 明顯高于asPDA 組，表明NT-proBNP 濃度與PDA 大小及分流程度呈正相關，且有相關臨床研究表明NT-proBNP值越大，需要手術治療風險越高，但由于缺少大樣本的研究，預測hsPDA 的NT-proBNP 閾值尚缺乏統(tǒng)一標準。本研究通過ROC 曲線預測hsPDA 的臨界值為9875.50 ng/L，與Farombi-Oghuvbu 等研究預測的臨界值11395 ng/L 接近，且靈敏度達84.2%，特異度89.5%。

本研究采用對乙酰氨基酚治療hsPDA，多項Meta分析表明無論使用對乙酰氨基酚與布洛芬、還是布洛芬與吲哚美辛，雖然藥物不同，但可能對胃腸道、腎臟等產(chǎn)生不良反應風險均存在。國外已有學者開展使用腦鈉肽指導吲哚美辛治療早產(chǎn)兒PDA 的研究，降低了藥物應用時間和劑量，而關閉率無明顯差別。本研究hsPDA 組病兒經(jīng)藥物干預后NT-proBNP 大幅下降，而張永生等通過監(jiān)測發(fā)現(xiàn)外科微創(chuàng)手術后病兒NT-proBNP也出現(xiàn)快速下降，兩組內(nèi)外科不同的研究均表明應用NT-proBNP 指導PDA 干預治療、探尋PDA 關閉的閾值是可行的，但仍需更深入的實驗研究加以驗證。

PDA 是早產(chǎn)兒常見并發(fā)癥，hsPDA 可造成病兒血流動力顯著異常，由于心臟超聲的局限性，使部分病兒接受過度干預，部分病兒延誤了治療，產(chǎn)生不良后果。本研究表明NT-proBNP聯(lián)合心臟彩超檢查，可更及時、準確協(xié)助PDA 診斷，在治療過程中，又可協(xié)助預測PDA 關閉可能性，為早產(chǎn)兒PDA 的診治、預后判定提供了新的評估手段。