研究“感覺”的諾獎獲得者

文/雷晶晶

得知自己成為2021年諾貝爾生理學或醫學獎的獲得者之一時，戴維·朱利葉斯與妻子霍莉·英格拉姆舉起晨間咖啡表達慶祝。他正是在這樣的生活細節里捕捉到“感覺研究”的靈感。

無法教授的特質

朱利葉斯自小生長在美國紐約布魯克林的布萊頓海灘，少年時代的他聰明好學，就讀于史岱文森高中。然而，朱利葉斯對這所學校“無休止的考試和競爭”厭倦不已，僅一年后便主動申請轉學到離家更近、管理也更加溫和的林肯高中。一次物理課上，曾是職業棒球聯盟選手的老師與學生興致勃勃地討論如何計算棒球的軌跡。這種將高深的數理知識融入日常生活的教學方法促使朱利葉斯重新考慮自己的志向。自此，18歲的朱利葉斯決定成為一名醫生。他發憤圖強，最終考入麻省理工學院。

大三那年，朱利葉斯在生物學先驅亞歷山大·里奇的實驗室里正式接觸到科學實驗。此前，他以為實驗室只適合生性安靜的人去做“冷靜的實驗”。里奇作為現代生物大分子研究領域內的佼佼者，其實驗室是一個富有創造性、自由自在的地方。

1977年大學畢業后，朱利葉斯繼續攻讀加州大學伯克利分校生物化學系的研究生。導師中途離校后，他加入生物化學家杰里米·索納和蘭迪·謝克曼的實驗室。在不斷發現和認識新酶的研究中，朱利葉斯逐漸對更復雜生物體的神經生物學產生了濃厚興趣。1984年，朱利葉斯在哥倫比亞大學從事以分子遺傳學、藥理學方法破譯神經元功能的研究，當時神經生物學家理查德·阿克塞爾也參與其中。期間，朱利葉斯受益匪淺。

2010年的邵逸夫獎是朱利葉斯拿到的第一個重要獎項，這與他兢兢業業的研究者秉性密切相關。不過，在導師謝克曼看來，朱利葉斯的創新精神更值得肯定，“這是他在一開始就具有的技能和特質，是根本無法教授的東西。”

研究“重要和有趣”的對象

人體對溫度、觸覺等的感知既是長期進化的結果，也是與世界安全互動的基礎。從神經層面看，所有軀體感覺的產生皆可理解為人體在外部刺激下傳遞信號并產生反應，這個過程離不開“感受器”結構的幫助。那么，感受器到底如何被激活？青年時代起，朱利葉斯便試圖解開這個奧秘。

1989年，朱利葉斯來到加州大學舊金山分校醫學院擔任教授，有了屬于自己的實驗室。圍繞人類的感覺受體，朱利葉斯大力尋找能夠引發疼痛感的物質，譬如狼蛛和珊瑚蛇體內的毒素、辣椒中的辣椒素等。一次，他和妻子在超市購物時看到貨架上琳瑯滿目的辣椒制品，便產生了研究帶給人體灼燒狀痛感的辣椒素的想法。

不久后，朱利葉斯帶領團隊成員開始了與辣椒“為伴”的研究生涯。看起來平常的項目，操作起來卻困難重重：一方面，痛覺與嗅覺、視覺并不相同，人類對疼痛的感知并不局限在身體的某個單獨部位；另一方面，迅速而有效地梳理對感覺神經元不同蛋白質加以編碼的、無比龐大的DNA資料庫著實不易。思索再三，朱利葉斯提供了“基因敲除技術”的解決辦案，即將這些基因依次導入通常不會對辣椒素作出反應的細胞，直到發現某個能使細胞作出反應的基因。

經過多年努力，朱利葉斯的團隊于1997年發現了第一個能使細胞對辣椒素敏感的DNA片段。在隨后發表的突破性文章里，他們深入淺出地回答了辣椒素使皮膚產生灼熱痛感的始末：一種位于感覺神經末梢的獨特離子通道TRPV1通過開合控制細胞內外離子的規則性進出。當離子通道不斷開合，令神經細胞膜產生快速的電位變化，電信號就會沿著神經細胞傳送到大腦。不僅如此，朱利葉斯的研究還表明，隸屬于TRP通道家族的TRPV1不但可以被辣椒素“喚醒”，也可以由高溫、強酸以及毒素類分子激活。

從生活中熟知的調味品里拓展科學真諦，這需要豐富而理性的科研觀以及刨根問底的行動力。朱利葉斯一再感慨，“能夠開展相關工作，主要是因為我們開始在自然世界里找尋研究對象了。”

做有溫度的科研人

隨著研究的持續推進，朱利葉斯帶領團隊又陸續挖掘出TRP通道家族的其他受體，如涼爽受體、芥末油受體等。對大腦來說，由傷害性神經元傳達的不同電信號代表不同類危機，這些離子通道就可以警示機體盡可能做出對自己有利的動作。

意識到這一點，朱利葉斯愈加篤信這個項目的研究價值。多年來，他帶領團隊成員繼續發現人類神經元中對灼熱、疼痛以及觸感作出反應的基因，同時與結構生物學家程亦凡的實驗室展開深度合作，進一步解析出多種TRP蛋白的三維結構。通過探究這些蛋白質的結構與功能之間的聯系，朱利葉斯轉向關節炎、癌癥、腸易激綜合征等臨床疾病的痛感，鑒定出與急性或慢性疼痛緊密相關的特定細胞靶點，從而為藥物學家開發靶向藥物提供了新的鎮痛考慮，有望避開傳統阿片類藥物成癮、瘙癢等副作用。

如今，越來越多的科學發現表明，應對傷害性刺激的TRP家族乃人類進化史上濃墨重彩的一筆。從這個層面上，朱利葉斯與其團隊的研究成果不僅僅為止痛藥物的創新開辟了視角，更為依托人類生理機制的治療、轉化、康復提供了權威性見解。

2021年10月的一個凌晨，朱利葉斯收到親戚發來的短信，才得知自己獲得諾貝爾生理學或醫學獎。此前他早已得到來自專業領域內的諸多榮譽，比如為改善人類健康作出轉型性貢獻的“保羅·詹森博士生物醫學研究獎”、被稱為“科學界奧斯卡”的“科學突破獎”等。朱利葉斯的昔日恩師謝克曼如今擔任世界頂尖科學家協會的副主席，他于2013年獲得諾獎后更加關注朱利葉斯的研究項目并給予了不少建設性指導。這一次，他也是朱利葉斯參選諾貝爾獎的提名人之一。在他和許多科研者看來，朱利葉斯團隊對人體與物品、人類與世界之間的關系進行了合理的探尋、嚴謹的闡釋，且支撐起了最有溫度、最接地氣的解決方案，特立獨行地引領了神經科學領域內的一場變革。

“想象一個夏天的早晨，你赤腳走在田野間。你可以感受到太陽的溫暖、晨露的冰涼、夏天的微風徐徐，以及腳下青草的觸感。”66歲的朱利葉斯行走在“田野”間，對生活的熱情不減，好奇心依然。