血清GDF-15、BNP水平與慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者肺動脈高壓的相關性*

熊小平，張紅麗，席建宏，拜合提尼沙·吐爾地

新疆醫科大學第一附屬醫院RICU，新疆烏魯木齊 830000

氣道慢性炎癥是慢性阻塞性肺疾病(COPD)的重要病因，據報道，COPD多發生于中老年群體，近年發病率有所升高[1]。隨著COPD的病情進展，肺組織出現持續損傷，可導致急性加重，發展為COPD急性加重期(AECOPD)。AECOPD患者病情嚴重，部分患者外周氣道阻塞、肺實質損壞、肺血管持續痙攣等使肺氣體交換能力下降，可導致肺血管廣泛收縮，引起肺動脈高壓(PH)[2]。一旦發生PH，COPD患者可能會產生慢性肺源性心臟病，增加心力衰竭的風險，預后不佳[3]。因此，尋求可早期預測AECOPD患者PH發生風險的指標十分必要。以往臨床常以右心漂浮導管法作為檢查PH的主要手段，雖然診斷準確率高，但創傷大，患者接受度低，且無法早期預測PH發生風險，應用受限[4]。生長分化因子-15(GDF-15)是一種具有免疫調節作用的細胞因子，正常情況下，機體支氣管內GDF-15水平較低，在炎癥或損傷等狀態下，血清GDF-15表達水平明顯升高，并參與炎癥[5]。腦鈉肽(BNP)主要來源于心室，具有利尿、排鈉及舒張血管等作用，被廣泛用于評估心血管疾病[6]。但近年有研究發現，血清BNP與肺微循環血管阻力有一定關系，BNP可減少氧自由基分泌，減輕炎癥程度，緩解肺血管重構[7]。因炎癥是AECOPD的發病基礎，推測血清GDF-15、BNP可能與AECOPD患者PH發生有關，但目前此類研究較少，基于此，本研究旨在觀察血清GDF-15、BNP在AECOPD患者中的表達水平，并分析二者與PH發生的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年3月至2020年3月在本院確診并接受治療的93例AECOPD患者作為研究對象，本研究實施獲得本院醫學倫理委員會批準，患者及家屬對本研究相關情況知情并簽署知情同意書。93例患者中男49例，女44例；年齡45～73歲，平均(60.52±3.85)歲；COPD病程：<5年32例，5～10年47例，>10年14例；肺功能分級[8]：Ⅰ級30例，Ⅱ級46例，Ⅲ級17例；合并基礎疾病(主要包括高血壓、糖尿病、血脂異常)31例。

1.2納入和排除標準

1.2.1納入標準 (1)AECOPD符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2017年更新版)》[9]中診斷標準：患者呼吸困難加重，咳嗽、喘息及胸悶等癥狀加劇，痰液量增多，痰液呈膿性；且經CT、X線片及實驗室等檢查確診。(2)參照上述診治指南為患者實施合理治療，如吸氧、糖皮質激素及支氣管擴張劑等藥物干預。(3)患者依從性好，能夠配合相關人員接受檢查，完成本調查研究。(4)患者精神正常。

1.2.2排除標準 (1)合并肺結核、哮喘等其他呼吸系統疾病；(2)合并肝衰竭或腎衰竭等重要臟器疾病；(3)合并肺癌、胃癌等惡性腫瘤；(4)伴慢性心力衰竭、腦梗死等影響血清GDF-15水平的疾病；(5)伴急性心肌梗死、冠狀動脈綜合征等影響血清BNP水平的疾病。

1.3方法

1.3.1AECOPD患者PH評估及分組方法 患者入院48 h內進行右心導管檢查，參照《肺動脈高壓篩查診斷與治療專家共識》[10]中標準評估AECOPD患者PH狀況，若出現下述情況即可判斷為發生PH：患者出現活動后氣短、乏力，可伴胸痛、眩暈、咯血等癥狀；于海平面狀態下，患者靜息時，右心導管檢查肺動脈收縮壓超過30 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或平均肺動脈壓超過25 mm Hg，或運動時平均肺動脈壓超過30 mm Hg。將發生PH患者納入PH組，反之納入無PH組。

1.3.2實驗室指標檢測方法 于患者入院時采集清晨空腹外周靜脈血5 mL，室溫下靜置1 h，以3 000 r/min離心10～15 min(山東梁嘉機械設備有限公司提供的TG16-X型離心機)，取上清液，置于-80 ℃環境下保存待檢；采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清GDF-15、BNP、Toll樣受體4(TLR4)水平，試劑盒均由美國R&D公司提供；采用免疫散射比濁法測定血清C反應蛋白(CRP)水平，試劑盒由上海恒遠生物科技有限公司提供。所有操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

2 結 果

2.1AECOPD患者PH發生情況 93例AECOPD患者中有34例患者發生PH，發生率為36.56%。

2.2兩組患者基線資料及實驗指標比較 PH組患者血清CRP、TLR4、GDF-15、BNP水平均高于無PH組，差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組其他基線資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線資料及實驗指標比較

組別n合并基礎疾病有無CRP(mg/L)TLR4(mIU/mL)GDF-15(μg/L)BNP(pg/mL)PH組3412(35.29)22(64.71)51.16(47.14,57.59)29.36±2.073.15(2.96,3.73)175.67(163.11,183.04)無PH組5919(32.20)40(67.80)42.54(38.05,49.02)26.06±2.742.68(2.44,3.02)144.25(118.99,165.30)χ2/t/U0.0935.0506.0875.4695.401P0.761<0.001<0.001<0.001<0.001

2.3各項主要指標與AECOPD患者PH發生關系的回歸分析 將2.2中比較差異有統計學意義的變量作為自變量(均為連續變量)，并將AECOPD患者PH發生情況作為因變量(1=發生，0=未發生)，經Logistic回歸分析發現，CRP、TLR4、GDF-15、BNP過表達與AECOPD患者PH發生有關(OR>1，P<0.05)，后建立多元回歸模型，結果顯示，CRP、TLR4、GDF-15、BNP過表達與AECOPD患者PH發生有關，可能是AECOPD患者PH發生的風險因子(OR>1，P<0.05)。見表2。

表2 各項主要指標與AECOPD患者PH發生關系的回歸分析

2.4入院時血清GDF-15、BNP單獨及聯合檢測預測AECOPD患者PH發生風險的價值分析 將AECOPD患者PH發生情況作為狀態變量(1=發生，0=未發生)，并將血清GDF-15、BNP水平作為檢驗變量，繪制ROC曲線(圖1)，結果顯示，當血清GDF-15、BNP的cut off值分別取2.86 μg/L、151.53 pg/mL時，提示AECOPD患者PH發生風險高，且此時GDF-15、BNP單獨及聯合檢測預測AECOPD患者PH發生的AUC分別為0.842、0.837、0.845，均有一定預測價值。見表3。

圖1 入院時血清GDF-15、BNP單獨及聯合檢測預測AECOPD患者PH發生風險價值的ROC曲線

2.5血清GDF-15、BNP水平之間的關系 經雙變量Spearman直線相關檢驗結果顯示，血清GDF-15、BNP水平之間呈正相關(r=0.152，P=0.040)。散點圖見圖2。

表3 入院時血清GDF-15、BNP單獨及聯合檢測預測AECOPD患者PH發生風險價值分析結果

圖2 血清GDF-15、BNP水平之間相關性散點圖

3 討 論

PH是AECOPD常見的并發癥，傳統觀點認為缺氧是導致PH發生的主要機制，但經氧療干預無法糾正，PH發生風險仍較高[11]。林沛茹等[12]研究發現，AECOPD患者發生PH的風險較高，全身炎癥在PH中發揮重要作用。本研究中93例AECOPD患者經評估發現，有34例患者發生PH，發生率為36.56%，證實了上述研究結論。因此，尋求可早期預測AECOPD患者PH發生的指標至關重要。

COPD的病理基礎主要為慢性炎癥導致的呼吸道阻塞及氣流受限，這種長期存在的呼吸道阻塞及氣流受限可使患者出現慢性缺氧狀態，長期慢性缺氧將誘發PH[13]，可見炎癥在PH中發揮重要作用。CRP屬于一種急性時相反應蛋白，一旦機體發生感染或炎癥時，CRP水平急劇升高，被認為是評估急性炎癥的關鍵指標[14]。有研究顯示，CRP在COPD發生和發展中發揮重要作用，動態監測血清CRP水平對評估患者病情發展有一定價值[15]。但CRP是一項非特異性炎癥指標，容易受較多因素干擾，如年齡、合并基礎疾病等，用于評估AECOPD患者PH發生存在不足，因此，本研究未將其作為主要研究指標。TLR4是參與機體免疫的重要炎癥因子，已被證實可促進白細胞介素-3、白細胞介素-10等可溶性細胞因子合成，這些細胞因子可促進機體免疫應答；此外，TLR4還可誘導促炎因子釋放，在氣道炎性損害中發揮重要作用[16]。本研究發現，PH組患者血清CRP、TLR4水平均高于無PH組，且經Logistic回歸分析顯示，血清CRP、TLR4過表達與AECOPD患者PH發生有關，可能是PH發生的風險因子，但需要注意的是，血清CRP、TLR4對AECOPD患者PH的影響風險系數值較GDF-15、BNP低。因此，本研究未將CRP、TLR4等常規炎癥指標作為主要炎癥因子過多闡述。

GDF-15是轉化生長因子-β超家族重要成員，其水平與肺功能損傷有關，GDF-15水平越高，肺功能損害越重，這與血清GDF-15水平異常升高會造成氣道上皮細胞防御功能損傷、氣道黏液分泌增加、氣道阻力增大、不利于肺通氣有關[17-18]，提示GDF-15參與COPD的發生及發展。BNP是由心室肌細胞快速分泌的一種心臟神經激素，心肌缺血、損傷及壞死等心肌結構或功能變化均可促進BNP合成，且在低氧血癥及炎癥中BNP水平也異常升高[19]。據報道，BNP可減輕炎癥引起的氧化應激反應，在COPD發生和發展中發揮重要作用，與PH有一定關系[20]。

本研究結果顯示，PH組患者血清BNP、GDF-15水平均高于無PH組，經Logistic回歸分析顯示，血清BNP、GDF-15過表達可能是AECOPD患者PH發生的風險因子，提示BNP、GDF-15過表達與AECOPD患者的PH發生有關，可能是PH發生的風險因子及預測因子。分析可能原因為，GDF-15可參與細胞生長及炎癥等過程，GDF-15可通過誘導激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號通路，促進黏蛋白5AC在氣道上皮細胞表達，進而增加痰液量，加重氣道阻塞；此外，GDF-15過表達會激活炎癥，增加氣道中性粒細胞數量，進而激活炎癥細胞因子，擴大炎癥，加劇AECOPD患者病情惡化，增加PH發生的風險[21]。BNP增加AECOPD患者PH發生風險的機制可能為，BNP高表達可誘導局部自身免疫性損傷加劇，促進肺泡上皮過氧化損傷及修復機制障礙等，BNP可促進AECOPD進展過程中小氣道重塑、平滑肌增生等，進而增加肺通氣阻力，導致AECOPD病情惡化，增加PH發生的風險[22]。

為進一步明確GDF-15、BNP是否可預測AECOPD患者發生PH，本研究進一步繪制ROC曲線，結果顯示，患者入院時血清GDF-15、BNP單獨及聯合檢測預測AECOPD患者PH發生風險均有一定價值，且當二者的cut off值分別取2.86 μg/L、151.53 pg/mL時可獲得最佳預測價值，提示早期監測AECOPD患者血清GDF-15、BNP水平對預測PH發生風險有重要意義，未來可考慮動態監測AECOPD患者血清GDF-15、BNP表達水平，若發現二者表達水平異常升高，可采取合理干預措施，如及時抗感染治療，以降低PH發生的風險。此外，本研究還觀察了血清GDF-15、BNP之間的關系，發現二者呈正相關，提示GDF-15、BNP可能相互作用，共同參與AECOPD的發生及發展，但二者相互作用具體機制尚未闡明。本研究還存在一定的局限，如僅觀察CRP、TLR4、GDF-15、BNP與PH發生的關系，其他可能的相關指標并未納入，仍有待進一步觀察其他血清炎癥指標與AECOPD患者PH發生的關系；此外，本研究未深入探究主要血清指標與AECOPD患者PH程度的關系，具體情況還需進一步研究證實。

綜上所述，AECOPD患者入院時血清GDF-15、BNP水平異常表達與PH發生有一定關系，二者過表達可能是PH發生的風險因子，早期監測患者血清GDF-15、BNP表達水平，對預測AECOPD患者PH的發生有一定價值。