精準藥學服務體系的建設實踐與應用成效分析*

盧 進，霍 炎，萬麗麗，楊全軍，李 婕，張孟琦，辛 博，黃金路，郭 澄

（上海交通大學附屬第六人民醫院藥劑科，上海 200233）

我院于2016 年建立事前實時干預、事中互動審方、事后點評分析的一體化用藥決策庫，并獲得美國醫療信息與管理系統學會（HIMSS）6 級認證［1］。審方中心的建立與實踐，對我院的閉環用藥管理提出了更高的要求，同時相依的藥物決策知識庫也需要做針對個體化用藥的相應更新。我院傳統開設的血藥濃度檢測存在不足，如血液樣本取樣時間點未嚴格遵守藥物代謝動力學（簡稱藥動學） ／藥理學規律，樣本檢測時間過長，檢驗結果準確度無多重方法驗證，只有數值結果，即無相應追蹤，也無相應藥學干預，如個體化用藥劑量調整，無系統科學的數據及樣本庫管理。2017 年至2020 年，在上海市衛生健康委員會（簡稱衛健委）臨床藥學重點專科項目和上海市衛健委重要薄弱學科建設項目的支持下，我院藥劑科在2018 年12 月正式上線的實驗室信息管理系統（LIS） －血藥濃度檢測的基礎上，借鑒國內外經驗，于臨床藥學治療藥物監測研究室建立了個體化用藥平臺，并進行持續改進。平臺包括血藥濃度檢測平臺、基因檢測平臺及標準數據庫管理平臺。血藥濃度檢測儀器為6410 型高效液相色譜 － 串聯質譜（HPLC －MS／MS）儀（安捷倫科技公司）及VIVA－E 型治療藥物監測儀（西門子＜中國＞公司）；基因檢測儀器為TL998A 型數字熒光分子雜交測序儀（天隆科技公司）。目前，我院LIS中已接收臨床開具的檢測要求，并完成血藥濃度檢測600 余例次，調整異常血藥濃度值并出具調整劑量建議的個體化給藥報告300 余例次。血藥濃度檢測和基因檢測是個體化藥學服務開展的基石［2－3］，本研究中分析了監測平臺的持續改進措施，全科室精準藥學服務體系的構建方法與應用成效。現報道如下。

1 改進措施

1.1 規范取樣時間點及樣本檢測時間

取樣時間的規范和準確直接決定了樣本檢測對臨床是否有意義。傳統的血藥濃度檢測項目并未關注特殊使用品種，也未準確交代特殊采血要求，如萬古霉素的峰／ 谷濃度采集時間點；丙戊酸鈉需在藥物使用至少3 d 后達到穩態血藥濃度時才可采集。統一并規范檢測品種的取樣時間點并制作成手冊，開展交流會，了解心內科、呼吸科、神經內科、重癥監護室、腫瘤科、婦產科等臨床科室的需求，并向其規范取樣時間。

采用HPLC 法檢測血藥濃度，在取樣后8 h 內檢測完畢，系統上發布結果（當天取樣當天出結果），極大地縮短了臨床和患者的等待時間，以及復雜疾病的用藥決策調整周期。

1.2 多重技術驗證檢測結果的準確度

臨床樣本檢測結果的準確度是質量控制的重要指標。我院運用HPLC 法及酶擴大免疫測定技術（EMIT）驗證檢測結果，以比較2 種分析結果的一致性。以甲氨蝶呤為例，復測71 例樣本，低濃度范圍內，上述2 種測定方法的測定結果無差異，提示EMIT 的交叉驗證準確度高。

1.3 異常檢測數值的藥學追蹤與個體化用藥報告出具

傳統的血藥濃度檢測項目通常聚焦在報告檢測值上，并未對患者進行藥學干預，治療藥物監測研究室也未根據檢測結果進行追蹤。2019 年1 月至2020 年11月，我院檢測的400 余例萬古霉素（峰／谷濃度）樣本中，對低于／高于正常值的65 例患者進行追蹤，并根據其生理學參數，結合萬古霉素的實測血藥濃度進行公式計算，作出用藥調整建議。

1.4 構建精準藥學服務體系

以阿爾茨海默病（AD）為試點病種，參考前期的血藥濃度和基因檢測的臨床研究結果，構建了AD 專病種的精準藥學服務體系，并以AD 專病聯合門診為載體，將個體化用藥服務推廣至臨床［4］。臨床研究篩選出來的療效生物標志物基因載脂蛋白 E（Apoe）及 CYP2D6（rs1065852）結果顯示，未攜帶 Apoe E3 基因型，同時具有 CYP2D6*10／*10 型的患者對多奈哌齊（DNP）的療效響應最高。故臨床建議同時具有上述兩類基因型的AD 患者選擇 DNP 治療［5－6］。AD 專病種精準藥學服務體系，以AD 專病聯合門診為載體，以盡早診斷、盡早治療為目的，最終優化DNP 的治療用藥規范。復制本體系的成功模式，并推廣至其他專病的精準用藥門診，如腫瘤藥學門診、抗凝藥學門診［2］。

1.5 開展樣本庫、數據庫建設及個體化用藥臨床研究

科學、規范管理的樣本庫和數據庫是本平臺建設與實踐的重要組成。本系統在完成血藥濃度檢測后，按治療藥物監測研究室的編號記錄患者的基本信息，包括姓名、性別、年齡、科別、ID 號、診斷、檢測藥物、與疾病相關的生化指標，以及患者血液樣本的基本信息，如全血／血清／血漿及何種抗凝劑、體積，按樣本號和檢測藥物的類別分類納入樣本電子數據庫，血液樣本按電子數據庫的編號納入樣本庫，儲存于－80 ℃冰箱。

2 應用成效

2.1 藥師對臨床決策的干預率

推進了11 個品種（14 個項目）的血藥濃度檢測，輔助26 種藥物的相關藥動學／藥效動力學（簡稱藥效學）（PD／PD）基因檢測。本項目基于治療藥物監測和個體化用藥平臺，對輔助臨床的用藥決策及個體化用藥已取得明顯成效。藥師基于個體化用藥平臺對每個異常值患者進行了藥學追蹤，追蹤指標包括用藥時間、頻次、劑量、合并用藥、抽血時間點。具體如下：1）對抽血不規范或不合理用藥造成的異常值進行藥學干預，告知臨床，規范后再次檢測；2）記錄患者生理、遺傳、病理或不明原因造成的血藥濃度異常值，并輔助相關PK／PD 基因檢測，部分通過公式計算萬古霉素、華法林血藥濃度，給予臨床個體化用藥報告，輔助醫師調整用藥方案。基于本系統給予臨床的個體化用藥建議，藥師對臨床決策的干預率由 2019 年的 60.15% 升至 98.78% ，干預成功率由93.95%升至 96.49%。詳見表 1。

表1 2019 年至2020 年個體化用藥平臺運行情況Tab.1 Operation of individualized medication platform from 2019 to 2020

2.2 新技術項目成果輻射六院醫聯體集團

我院藥劑科依托本項目的建設形成了6 個具有醫院特色的臨床藥學服務重點發展方向，包括心內科、腫瘤內科、神經內科、重癥監護室、骨科、呼吸內科，創立了新的精準藥學服務模式，構建了基于精準藥學的個體化藥學服務平臺。此外，本團隊相關個體化給藥科研轉化成果豐碩，獲得了3 項國家自然科學基金，7 項臨床類研究課題；科室或與臨床合作發表臨床類SCI 論文7篇，中文核心期刊論文4 篇。

血藥濃度監測項目涵蓋我院及醫療聯合體（簡稱醫聯體）醫院，醫聯體集團相關部門多次組織藥學團隊來我院調研、參觀、交流，并選送進修。為醫聯體區域內合理用藥、精準藥學服務轉型建設提供了堅實的技術基礎。

血藥濃度監測及個體化藥學服務的品種包括華法林、丙戊酸鈉、卡馬西平、環孢素（峰／谷濃度）、他克莫司（峰 ／谷濃度）、甲氨蝶呤（0，12，24，48，60，72 h）及特殊使用級抗菌藥物，如萬古霉素峰／谷濃度、美羅培南、替考拉寧、伏立康唑、利奈唑胺等。2019 年，我院醫聯體集團送檢樣本32 例，占總檢測數的6.0%；2020 年，送檢樣本15 例，占總檢測數的2.6%。

2.3 衍生精準藥學體系—— 精準藥學門診

AD 專病聯合門診、腫瘤藥學門診、抗凝藥學聯合門診吸引了上海市其他醫院的藥師的多次來院參觀、學習。其中，腫瘤藥學門診為上海市第1 個藥學專病門診。

2.4 開展多次臨床合作專科共識會和行業交流

我院治療藥物監測研究室開展院內專科合理用藥共識會6 次；并在2018 年至2020 年上海市醫學會臨床藥學年會作關于個體化用藥為主題的經驗分享和交流，獲得同行的一致好評。

3 討論

隨著醫藥衛生體制改革進程的深入，人們對醫療服務質量的訴求日益提高，尤其對醫院藥學服務水平提出了更高層次的要求，廣大醫院藥學工作者也一直致力于醫院藥學服務新模式的探索和實踐［7］。2016 年，中共中央、國務院聯合發布了《“健康中國 2030”規劃綱要》［8］，精準醫學已成為新的醫學模式。隨著精準醫學模式的大力推廣與應用，直接加速醫院藥學服務向“以個體為中心”的精準藥學服務方向轉型［9］。近年來，國內開展了多模式的“精準藥學”的探索，如結合基因組學踐行精準藥學的服務模式［10－11］，專科臨床藥學的精準藥學探索，以及基于大數據開展了精準藥學的數據整理［12］。以基因檢測、血藥濃度監測為主要技術手段的全科室精準藥學服務已在醫院藥學中展現出了巨大的發展潛力［13］，但目前國內大多數醫院藥劑科仍在摸索階段或開展初期，并未大規模應用并實踐［14］。

我院個體化用藥平臺與精準藥學服務平臺相比更具特色。1）個體化用藥平臺及精準藥學服務體系與科室的實時審方平臺互為補充［1，15］；2）基于治療藥物監測的個體化用藥平臺豐富了審方平臺的藥品知識庫、規則知識庫，并給予個體化用藥的決策幫助，降低了藥物相關醫療事故發生率，為藥物治療提供更精確的指導，縮短了復雜疾病患者的平均住院時間；3）在傳統臨床樣本治療藥物檢測的基礎上，與臨床科室一起進行相關臨床研究，發現新的治療藥物監測指標及確定新的治療藥物監測標準，有助于確定更靈敏、可靠的藥物療效和安全性評價的生物標志物，對臨床個體化用藥意義重大；4）推廣應用至整個醫聯體，帶動醫聯體精準藥學服務體系建設發展。

精準藥學服務體系的構建，提升了合理用藥水平，奠定了醫院精準藥學的基石。但本平臺仍存在不足，在現有檢測品種的基礎上，將繼續擴大臨床必要、必需檢測的品種，豐富醫院藥學的精準服務。