2020 年江西省藥品生產企業檢查缺陷項目分析及對策*

馬小燕，高嘉敏，謝二磊

（江西省藥品檢查員中心，江西 南昌 330029）

2019 年修訂的《中華人民共和國藥品管理法》（簡稱《藥品管理法》）取消了藥品的《藥品生產質量管理規范》（GMP）認證，但并不代表國家降低了對藥品生產企業的監管標準和要求。《藥品管理法》《藥品生產監督管理辦法》（國家市場監督管理總局令第28 號）均堅持風險管理、全程管控原則，強調加強藥品生產事中監管。日常監督檢查是藥品監督管理部門最主要的監管手段，可有效規范藥品生產企業的生產行為，督促企業落實主體責任，保障藥品的質量安全，對落實《藥品管理法》具有重要意義。本研究中分析我中心2020 年對67 家藥品生產企業日常監督檢查中發現的缺陷項目，有針對性地提出對策與建議，為藥品生產企業提升生產管理水平提供參考。現報道如下。

1 檢查情況

1.1 檢查實施情況

江西省藥品日常監督檢查工作由江西省藥品監督管理局負責組織開展，我中心負責具體實施。主要采取飛行檢查的模式，即事先不通知企業，進行突擊現場檢查，以真實地了解企業的實際生產情況，發現生產質量體系中的缺陷和違法行為。檢查工作按國家國家藥品監督管理局發布的《藥品檢查管理辦法（試行）》（國藥監藥管〔2021〕31 號）要求組織實施，堅持以問題為導向，以風險防控為目標，檢查前制訂有針對性的檢查方案，包括檢查重點、檢查方法、檢查程序等，確保檢查有的放矢。檢查的主要依據為GMP。

1.2 被檢查的生產企業與劑型情況

2020 年，我中心對江西省67 家藥品生產企業共組織實施了151 次日常監督檢查，涉及無菌制劑（包括注射劑、粉針劑、滴眼劑等），血液制品，非無菌制劑（包括片劑、丸劑、膠囊劑、栓劑、洗劑、顆粒劑、散劑、凝膠劑、口服溶液劑、煎膏劑、乳膏劑、搽劑、合劑、茶劑、軟膏劑、酒劑、糖漿劑等），中藥飲片，原料藥，醫用氧，藥用輔料等。詳見表1。

表1 2020 年江西省67 家藥品生產企業不同劑型檢查情況（n ＝ 151）Tab.1 The different dosage forms produced by 67 pharmaceutical manufacturers in Jiangxi Province in 2020（n ＝ 151）

1.3 檢查結果

檢查后，我中心對檢查報告及整改情況進行綜合評定，67 家藥品生產企業中，66 家符合 GMP 要求，1 家不符合，合格率為98.51%。

1.4 缺陷項目統計

共發現缺陷項目663 項，包括嚴重缺陷2 項，主要缺陷57 項，一般缺陷604 項。單次檢查發現，一般缺陷最多者 18 項，最少者 3 項，平均 9.90 項。由表 2 可知，缺陷項目包括質量控制與質量保證、設備、文件管理、附錄、廠房與設施、物料與產品、機構與人員、生產管理、質量管理、確認與驗證、委托生產與檢驗、產品發運與召回。問題主要集中在質量控制和質量保證、設備、文件管理 3 個缺陷項目，占 46.91% （311 ／663）。由表 3 可知，67 家生產企業中第27 項、第87 項、第159 項缺陷項目頻次均超過20 次，占比均超過30%，缺陷項目包括機構與人員、設備，缺陷內容涉及人員培訓不到位、生產設備無狀態標識、記錄不規范。

表2 2020 年江西省67 家藥品生產企業日常監督檢查缺陷項目分布（n ＝663）Tab.2 Frequency distribution of defective items found in daily supervision and inspection of 67 pharmaceutical manufacturers in Jiangxi Province in 2020（n ＝ 663）

表3 2020 年江西省67 家藥品生產企業日常監督檢查高頻次缺陷項目分布Tab.3 Distribution of high － frequency defective items found in daily supervision and inspection of 67 pharmaceutical manufacturers in Jiangxi Province in 2020

2 存在的問題與分析

2.1 質量控制與質量保證

問題：質量控制與質量保證出現缺陷頻次為105 次，與其他省份［1－11］相比，江西省質量保證方面問題較突出，現場檢查發現的缺陷項目主要表現在未及時進行偏差調查，偏差調查記錄（OOS）不完善；配制溶液及對照品等試劑時標識信息不全；檢驗記錄中未記錄對照品的批號、溫濕度、流動相比例等重要參數；未主動收集藥品不良反應及對不良反應記錄評估調查；未及時處理過期的溶劑及培養基等試劑；未能提供實驗室儀器設備使用、維護保養記錄；供應商資質材料收集不全等。

分析：部分企業對實驗室樣品檢驗、偏差調查、物料管理等條款理解不透徹，執行不到位，與GMP 要求有一定差距；企業質量控制人員的技術水平不高，操作不規范，需加強相關培訓。

2.2 設備

問題：設備出現缺陷頻次為104 次，現場檢查發現的缺陷項目主要表現在部分設備未納入設備管理；生產設備無設備狀態標識；無清潔消毒記錄；設備校準證已過期；天平型號不能滿足實際稱量需要；無設備使用記錄；設備有料體殘留，清場不徹底；計量器具校驗過期，未定期校驗；未定期清潔保養；部分生產設備現場未見生產設備操作規程和使用記錄等。

分析：GMP 不僅要求生產企業根據產品特點配置相應設備，還關注設備的使用記錄、日常維護和保養，并要求定期對設備進行驗證或確認，確保設備始終處于正常狀態，才能生產出達到預期質量的藥品。現場檢查的結果表明，企業對GMP 設備的要求理解不夠深入，人為因素造成的缺陷占多數。

2.3 文件管理

問題：文件是質量保證系統的基本要素，做好文件管理有助于產品質量追溯。文件管理出現缺陷頻次為102次，現場檢查發現的缺陷項目主要集中在批生產記錄、檢驗記錄等記錄信息不全或不規范；文件未及時修訂；文件編號管理不規范；文件管理不受控；文件制訂操作性差等。

分析：企業在文件管理中對文件管理的理解較形式化，需強化文件管理，提高文件管理的可行性和可操作性。文件是整個質量管理體系的基礎，應高度重視文件對生產的指導作用，結合實際對相關文件進行梳理，避免出現文件管理與操作不符的現象，真正做到文件的起草、修訂、審核、批準、替換或撤銷、復制、保管和銷毀等按操作規程管理，并有相應記錄。

2.4 廠房與設施

問題：廠房設施出現缺陷頻次為81 次，現場檢查發現的缺陷項目主要集中在倉儲區管理、生產區清潔維護、生產區壓差裝置等，包括不同潔凈級別區域未安裝壓差計或壓差不能達到要求；部分溫濕度計示數異常；溫濕度不符合要求或無監控設備；天花板生銹，出現鼓包現象不清潔，未及時維護；產塵操作間未保持相對負壓；部分墻面受潮未采取措施；倉庫無防鼠、防潮和通風設施；生產車間地面破損等。

分析：由于江西省較多藥品生產企業的廠房建造時間較長，未及時維護，造成廠房與設施方面的缺陷項目數量較多。

2.5 物料與產品

問題：物料與產品出現缺陷頻次為70 項，現場檢查發現的缺陷項目主要集中在物料產品儲存、標識、留樣等，包括物料貯存條件不符合要求；原料未按要求進行陰涼儲存；物料產品倉庫未安裝溫濕度監測設備，未提供倉庫溫濕度監測記錄；原料貨位卡填寫信息不全；未能提供留樣跟蹤檢驗記錄或記錄不全；企業未對每批次產品進行留樣；未按要求索取原料供應商資質材料及建檔；未及時更新合格供應商清單等。

分析：物料的管理是產品質量的關鍵。部分企業在原料管理方面對質檢、倉庫人員培訓不到位，造成相關人員認識不足。

2.6 機構與人員

問題：機構與人員出現缺陷頻次為48 次，現場檢查發現的項目主要集中在人員培訓方面，包括企業未制訂年度培訓計劃；未對新入職的生產、檢驗員工進行崗前技能培訓；部分崗位員工培訓不到位，不熟悉崗位職責，未按要求履行職責；培訓考核檔案不完備；對培訓效果的有效性評估不充分等。

分析：人員培訓針對性不強，流于形式，這與企業主要負責人質量意識淡薄有關。江西省中小企業技術人員的流動性較大，企業缺少技術人員的貯備和梯隊建設，造成人員培訓方面的缺陷較多。

2.7 生產管理

問題：生產管理出現缺陷頻次為102 次，現場檢查發現的項目主要集中在標識、生產記錄等方面，包括生產未嚴格執行操作規程；生產期間使用物料、中間產品的容器及主要設備無標識；批生產記錄不全面，未記錄生產使用原料的批號及設備等信息；缺少生產后清場的記錄；批生產記錄填寫不及時等。

分析：實際生產過程中，一線生產操作人員綜合素質不高。操作人員學歷較低，缺乏足夠的理論基礎；且相關法規變化較快，操作人員需要不斷學習。

3 對策與建議

3.1 企業應落實主體責任及提高安全生產意識

《藥品管理法》明確規定藥品生產企業對藥品的質量安全負有主體責任，部分企業日常生產安全意識差，未嚴格執行GMP 等相關規定，在《藥品管理法》確定的風險管理、全程管控和社會共治的藥品管理基本原則，以及“四個最嚴”的時代背景下，藥品生產企業想平穩、持續、健康發展，就必須講求信譽，堅守底線，樹立安全意識，切實承擔起“藥品安全質量第一責任人”的職責，始終將公眾用藥安全放在首位。

3.2 企業應嚴格落實質量管理體系文件

藥品生產企業應制訂并履行質量管理體系文件，但在實際生產中卻未真正落實。企業需加強員工培訓力度，科學制訂培訓計劃，做到制度化與規范化，培訓應根據崗位特點選擇教材，并有效評估與考核培訓效果，形成完整的培訓記錄；同時，培訓應針對藥品生產中的薄弱環節有所側重，如實驗室管理、設備原理、變更管理、風險評估等內容，應對質量管理人員、生產操作人員、質量檢驗人員及新進員工進行有針對性地培訓，保證各崗位的操作人員都能更好地理解相關法規的要求，確保每位員工都熟練掌握崗位相關操作規范，將質量管理體系文件落到實處。

3.3 監管部門應加強專職檢查員隊伍建設

檢查員的業務水平、綜合素質與檢查工作質量息息相關。機構改革期間，監管人員流動性大，部分監管人員為新招聘人員或新輪崗到藥品監管崗位的人員，缺乏相關專業知識及監管經驗。建議監管部門加大對監管人員的培訓力度，如藥品法律法規、藥品基礎知識、藥品生產工藝和質量控制要求、空氣凈化系統介紹、制水系統介紹、藥品檢查技巧、藥品檢查常見問題、藥品GMP 條款解讀等，并創新培訓模式，如開展模塊化和專題化現場培訓，開展傳幫帶教學、視頻網絡教學、駐廠跟班學習、跨區域交流跟學等，培養一批業務精湛、廉潔高效的檢查員隊伍［12］。

3.4 監管部門應加大飛行檢查力度

建議監管部門加大日常監督檢查力度，不定期對企業進行飛行檢查，記錄檢查結果及違法行為，并及時向社會公布。對于被投訴舉報、有不良信用記錄的企業，增加檢查頻次。回顧分析歷年的抽檢結果，篩選出有不合格產品的企業，加大飛行檢查力度。堅持過程嚴管、風險嚴控，監督企業規范化生產，推動企業落實主體責任，督促企業持續、合規生產，促進產業高質量發展。

3.5 監管部門應加大處罰力度

建議監管部門強化對檢查中發現問題的處理力度，提高檢查的威懾力；對于違法企業堅決立案查處，絕不姑息；同時加大信息公開力度，依法公開公示對違法企業的處置情況；提高企業違法違規的成本，倒逼企業嚴格遵循法律法規，切實完善質量管理體系，嚴格執行法規標準，提高產品質量。