中樞性性早熟女童內分泌代謝指標分析

馬祎喆，舒 豪，林士霞，張曉燕，劉桂華

江蘇省江陰市人民醫院兒科，江蘇江陰 214400

性早熟是一種兒童青春發育異常提前的疾病，近年來性早熟發病率呈增高趨勢，已成為最常見的兒童內分泌疾病之一。以往研究者認為性早熟發病率為1/5 000～1/10 000[1]，然而這個數據僅僅是美國相關研究者在20世紀80年代通過診治的性早熟病例估計得出的結果。國內一項在2009—2010年進行的多中心、多地區大樣本量抽樣調查發現，中國兒童性早熟患病率為0.43%，女童發病率高于男童[2]。

既往觀點認為，性早熟主要引起生殖系統發育過早、骨骺融合提前，使最終的成人身高受到影響，且常導致青少年抑郁、行為異常等問題[3]。最新研究提出，女性月經初潮年齡提前與代謝性疾病包括肥胖、心血管疾病、甲狀腺疾病患病風險增加有關[3-5]，但目前國內外尚缺乏對性早熟女童的脂代謝、甲狀腺功能等相關代謝指標改變的研究。本研究擬通過比較中樞性性早熟(CPP)和單純性乳房發育女童的甲狀腺功能、血脂等內分泌代謝指標，為臨床性早熟以及青春發育相關的肥胖、心血管疾病等疾病的防治提供新的思路。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2019年10月至2020年10月本院兒科收治的診斷為CPP的54例女童(CPP組)的臨床資料，根據中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組2015年制定的《中樞性性早熟診斷與專家共識》規定納入標準：女孩8歲前出現乳房發育；卵巢容積大于1 mL，并可見多個直徑≥4 mm的卵泡；促性腺激素釋放激素(GnRH)激發試驗中黃體生成素(LH)峰值>5 U/L、LH/促卵泡激素(FSH)≥0.6；骨齡提前1年以上。根據LH/FSH將CPP組分為快進展組(LH/FSH>1)及慢進展組(LH/FSH≤1)。選取同期診斷為單純性乳房發育的女童30例為對照組。本研究采用體質量指數(BMI)的標準參考《2005年中國九省市七歲以下兒童體格發育調查》[6]，BMI標準差評分(SDS)根據實際 BMI和標準BMI差值除以BMI的SD得出。根據《學齡兒童青少年超重與肥胖篩查：WS/T 586-2018》標準[7]，判斷研究對象是否存在肥胖。排除標準：有激素類藥物、減肥藥物、降脂藥物或其他對性腺軸有影響的藥物服用史，伴有甲狀腺功能亢進或甲狀腺功能減退、中樞神經系統疾病或其他嚴重系統性疾病者。

1.2方法 研究對象入院后于清晨8:00空腹由專人按照標準測量方法測量身高和體質量，數值精確到小數點后一位，并采集靜脈血，靜置30 min后3 000 r/min離心15 min，留取上層血清通過免疫化學發光法(羅氏Cobas E602全自動電化學發光分析儀)檢測雌二醇(E2)、LH、FSH水平。采用化學發光免疫法檢測試劑盒(Beckman Coulter AU5800全自動生化儀)檢測總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)；采用電化學免疫發光法檢測促甲狀腺激素(TSH)、游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)。并進行GnRH激發試驗，通過靜脈注射GnRH類似物曲普瑞林100 μg，注射后30、60、90、120 min取血液標本測LH和FSH。

2 結 果

2.1CPP組和對照組女童代謝指標比較 CPP組和對照組女童的年齡、BMI、BMI SDS、肥胖占比差異均無統計學意義(P>0.05)，CPP組LH、FSH、LH/FSH、E2水平顯著高于對照組(P<0.05)；CPP組女童TG水平明顯高于對照組(P<0.05)，而TC、LDL-C水平差異無統計學意義(P>0.05)；同時，CPP組FT4水平明顯低于對照組(P<0.05)，而TSH和FT3水平與對照組相比差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 CPP組及對照組相關臨床指標比較

組別nE2[ng/L,M(P25,P75)]TC[mmol/L,M(P25,P75)]LDL-C[mmol/L,M(P25,P75)]TG[mmol/L,M(P25,P75)]TSH[mU/L,M(P25,P75)]FT3[pmol/L,M(P25,P75)]FT4(pmol/L,x±s)CPP組5410.00(5.00,32.50)3.84(3.46,4.26)2.15(1.90,2.55)0.72(0.62,1.01)2.68(2.00,4.00)6.65(6.35,7.02)16.45±0.29對照組305.00(5.00,13.50)4.00(3.35,4.18)2.40(1.88,2.60)0.61(0.52,0.79)2.41(1.74,3.55)6.80(6.50,7.32)18.04±0.35P0.0400.8000.9300.0300.3900.1500.001

2.2快進展組與慢進展組CPP女童代謝指標比較 根據LH/FSH結果，快進展組18例，慢進展組36例。兩組年齡、BMI、BMI SDS差異無統計學意義(P>0.05)，甲狀腺功能指標(TSH、FT3、FT4)及血脂指標(TC、LDL-C、TG)差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 快進展組與慢進展組CPP兒童相關臨床指標比較

組別nTG[mmol/L,M(P25,P75)]TSH[mU/L,M(P25,P75)]FT3(pmol/L,x±s)FT4(pmol/L,x±s)快進展組180.80(0.65,1.05)2.58(2.11,3.63)6.92±0.1616.10±0.51慢進展組360.70(0.57,0.99)2.81(2.00,4.00)6.66±0.1216.63±0.35P0.140.680.210.39

3 討 論

本研究發現，與對照組相比，CPP組女童檢測時即表現出更高的TG水平，而TC和LDL-C水平差異無統計學意義(P>0.05)，提示與TG相關的脂代謝可能與青春發育提前啟動密切相關。既往研究證實，能量代謝調節系統參與調控青春期發育，青春期啟動需要足夠生長和生殖所需的能量積累。兒童肥胖與青春期發育密切相關，肥胖女童常出現青春發育提前，動物實驗也已證明高脂飲食導致的肥胖能誘發雌性小鼠出現青春期提前[8]。在女性青春期的啟動過程中脂肪的積累是一個決定性的條件，只有體脂達到最低閾值才能維持正常的月經周期和觸發青春期，但脂肪代謝調控青春期啟動和維持的具體機制仍不完全清楚。

IBANEZ等[9]也發現CPP女童腰臀比、腹部脂肪質量百分比與對照組相比更高，伴有較高的空腹胰島素水平，與中心脂肪含量密切相關，這些改變可能與成年后代謝性疾病的發生密切相關。國外相關Meta分析結果也提示月經初潮年齡提前與代謝性疾病包括肥胖、2型糖尿病及心血管疾病患病風險增加有關[3,5]。動脈粥樣硬化是一個漸進的過程，TG水平每升高1 mmol/L，心血管疾病發生風險就增加13%[10]，提示即使本研究中CPP女童表現出正常的TG水平，她們的心血管疾病發病風險仍高于正常發育的女童。

在發生繼發性血脂異常的患者中，甲狀腺功能異常是常見病因。既往觀點認為，以三碘甲狀腺原氨酸(T3)和甲狀腺素(T4)降低、TSH升高為特點的臨床甲狀腺功能減退癥，因T3、T4 對血脂譜和血管內皮的調節作用減弱，導致血脂異常和動脈粥樣硬化性心血管疾病發生風險增加[11]。研究發現，甲狀腺功能從兒童期進入青春期時發生動態變化，并且甲狀腺功能指標存在年齡、性別差異，但各個研究結論并不一致[12]。甲狀腺激素是由甲狀腺組織合成、儲存和釋放的一類激素，包括T4和T3，FT3、FT4 是甲狀腺激素游離狀態，且不受甲狀腺素結合球蛋白影響。T4可以使LDL-C受體表達增加，進而導致LDL-C和TC水平降低。KOTOPOULI等[13]針對成年亞臨床甲減女性的回顧性研究發現，亞臨床甲減女性月經初潮年齡明顯早于正常對照組。本研究發現，CPP女童FT4水平低于對照組，提示甲狀腺功能有一定下降，甲狀腺激素可能參與調控青春期啟動，可能和CPP女童的血脂變化有關。同時，JUNG等[14]也發現CPP女童FT4水平低于對照組，但他們的結果提示CPP女童TSH水平顯著高于對照組，可能與該項研究和本研究樣本量差異有關，并且該研究沒有排除患有甲狀腺功能亢進癥和甲狀腺功能減退癥的患兒。

本研究進一步根據LH/FSH將CPP組分為快進展組及慢進展組，發現TG和FT4水平在兩組間差異無統計學意義(P>0.05)，提示TG和FT4這兩個指標與青春期進程無關。目前性早熟治療的唯一方法是使用促性腺激素釋放擬似劑(GnRHa)，這些藥物會導致下丘腦-垂體-性腺軸(HPG軸)的初始激活，有文獻報道，GnRHa可能會增加性早熟女童成年后多囊卵巢綜合征的患病風險，性早熟女童胰島素敏感性在GnRHa治療1年內并沒有得到改善[15]。雖然目前認為GnRHa能夠抑制青春發育、改善性早熟患兒成年終身高，但其使用似乎并不能改善青春期異常提前相關的代謝疾病的患病風險。因此，研究脂代謝在內的內分泌代謝改變在性早熟起病和疾病進展中的調控作用，對于理解性早熟的發病機制以及女性性早熟相關代謝性疾病的防治有著重要意義。

綜上所述，本研究發現CPP女童存在脂代謝指標異常以及甲狀腺功能受損，提示脂代謝、甲狀腺功能變化可能與青春發育啟動異常密切相關，但其中的具體機制仍有待進一步探索。提示臨床上對CPP患兒進行血脂、甲狀腺功能的早期篩查與定期監測，可能對降低這部分人群成年后發生心血管疾病的風險有重要意義。本研究因樣本量受限，仍需要進行更大樣本量、多中心地區的研究來進一步探討CPP患兒的內分泌代謝變化。