血清降鈣素原診斷成人革蘭陰性菌血流感染價值的Meta分析*

耿 男，龐 燕，張靜雯，李培杰△

1.蘭州大學第二醫院危重癥醫學中心，甘肅蘭州 730030;2.西安醫學院第一附屬醫院風濕免疫科，陜西西安 710082

1 資料與方法

1.1文獻檢索 計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、EMbase、中國生物醫學文獻數據庫、中國學術期刊網絡出版總庫、萬方數據庫，檢索時限均為建庫至2020年4月。手工檢索相關專業雜志并追溯已發表相關系統評價/Meta分析和納入研究的參考文獻。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式進行，英文檢索詞包括：procalcitonin、PCT、bacteremia、bloodstream infection、sepsis、sensitivity、specificity、accuracy等；中文檢索詞包括：降鈣素原、血流感染、菌血癥等。

1.2納入和排除標準

1.2.1納入標準 (1)研究為評估血清PCT水平對診斷成人革蘭陰性菌BSI的準確性；(2)研究為原始研究文章，以中英文發表；(3)研究報告有足夠數據來計算真陽性(TP)、假陽性(FP)、假陰性(FN)和真陰性(TN)值；(4)金標準為血培養。

1.2.2排除標準 (1)會議摘要、綜述及動物實驗；(2)研究對象為兒童的文獻；(3)重復發表或不能獲取全文的文獻；(4)無法獲取相關數據的文獻。

1.3文獻篩選和資料提取 對納入的文獻由2名研究者采用預先制訂的資料提取表提取數據，主要內容包括：(1)納入研究的基本信息，包括題目、作者、地點和發表時間等；(2)研究設計類型及質量評價的關鍵要素；(3)PCT測定方法和臨界值及診斷參數。使用2×2表格提取或計算TP、FP、FN和TN值。

1.4文獻質量評價 納入研究的文獻質量通過診斷準確性研究質量評估進行評估，主要包括“病例選擇” “待評估的診斷試驗” “金標準”及“病例流程與進展狀況”4個部分[6]。由2名研究者獨立進行質量評價并交叉核對，如出現分歧，咨詢第3方意見或討論解決。

1.5統計學處理 采用Meta-Disc 1.4軟件進行數據分析處理。采用雙變量回歸模型合并靈敏度和特異度、陽性似然比(PLR)、陰性似然比(NLR)的估計值，構建受試者工作特征曲線(ROC曲線)，計算曲線下面積(AUC)以評估總體診斷性能。以不同對照組、特定疾病人群、研究設計類型及患者來源為亞組進行分析，以獲得相關結果。采用χ2檢驗和Cochrane-Q檢驗評估研究的異質性，檢驗水準為α=0.05。首先采用Spearman相關系數檢驗有無閾值效應引起的異質性，若P>0.05，提示無閾值效應；若P<0.05，提示存在閾值效應引起的異質性。若無閾值效應，通過Meta 回歸分析探討研究間異質性的可能原因。采用Stata12.0統計軟件，以診斷比值比(DOR)繪制漏斗圖評價納入文獻的發表偏倚。所有統計檢驗均為雙側檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 按照預先制訂的檢索策略和資料收集方法，共檢索到相關文獻2 587篇，剔除重復文獻后獲得文獻1 486篇。經閱讀文章題目和摘要，刪除不相關文獻后得到271篇，進一步閱讀全文，按照納入和排除標準進行篩選，最終納入36篇文獻。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2納入文獻的基本特征和方法學質量評價 納入的36篇文獻[7-42]包括17篇英文文獻，19篇中文文獻，共16 130例患者，其中革蘭陰性菌BSI組6 764例，對照組9 366例。納入文獻基本特征及質量評價結果見表1、表2。

1926年，金際珍出生于合肥。10歲左右，她就開始學習刺繡，到今年已經有80多年。她的作品大多與生活、民俗息息相關。鄉里的鄰居們每逢娶媳嫁女，都會到她這兒討要兩三幅作品。附近誰家孩子出世，也都想請她為孩子繡個肚兜，圖個幸福美滿、長壽健康的好兆頭。“過去普通人家逢上嫁娶、年節等大事時才能繡上一幅，富裕人家平時家中常備著小幅繡品，作為客人來訪時的回禮。”金際珍說。

2.3Meta分析結果

2.3.1合并效應量 血清PCT診斷革蘭陰性菌BSI的合并靈敏度和特異度分別為0.72(95%CI:0.71～0.73)和0.69(95%CI:0.68～0.70)，AUC為0.828(95%CI:0.801～0.855)。見圖2。

2.3.2亞組分析 以不同對照組為亞組進行分析，結果顯示，PCT區分革蘭陰性菌和陽性菌BSI的靈敏度和特異度分別為0.74(95%CI:0.73～0.75)和0.69(95%CI:0.68～0.70)，AUC為0.839(95%CI:0.803～0.875)；PCT區分革蘭陰性菌BSI和真菌血癥的靈敏度和特異度分別為0.69(95%CI:0.64～0.74)和0.80(95%CI:0.70～0.88)，AUC為0.792(95%CI:0.714～0.875)。根據患者來源及特定疾病類型，ICU患者的AUC最高，住院病房(Ward)患者AUC相對較低，但均具有一定的診斷準確性。PCT在膿毒癥/膿毒性休克和中性粒細胞減少患者中表現出良好的診斷效能，但其在膿毒癥/膿毒性休克患者中的靈敏度和特異度較低，可能限制了PCT的診斷價值。見表3。

表3 PCT診斷革蘭陰性菌BSI的診斷性能[診斷值(95%CI)]

續表3 PCT診斷革蘭陰性菌BSI的診斷性能[診斷值(95%CI)]

圖2 血清PCT診斷革蘭陰性菌BSI的ROC曲線

2.3.3異質性檢驗及Meta回歸分析 研究間靈敏度和特異度的異質性檢驗結果顯示，P<0.001，I2=88.4%；P<0.001，I2=92.7%，表明納入研究的文獻存在明顯的異質性(P<0.05)。Spearman相關分析結果顯示相關系數為0.167(P=0.297)，表明不存在閾值效應。以DOR探討非閾值效應引起的異質性。各研究的DOR與合并DOR不沿同一直線分布，且Cochrane-Q檢驗表明存在非閾值效應引起的異質性。因此進行Meta回歸分析來探討異質性的可能來源。結果顯示，研究地點(教學醫院/非教學醫院)可能是異質性的主要來源(P=0.023)，而研究設計類型和研究人群及患者來源與異質性無關(P>0.05)。

2.3.4發表偏倚 以DOR繪制漏斗圖評價納入文獻的發表偏倚，結果顯示存在一定的發表偏倚可能，見圖3。

圖3 血清PCT診斷革蘭陰性菌BSI價值的Meta分析發表偏倚漏斗圖

3 討 論

BSI與高病死率、心血管疾病[43-44]及復發BSI的風險增加有關[45]。據報道，BSI患者經驗性抗菌藥物治療比例為20%～30%。早期識別革蘭陰性菌BSI和充分抗菌藥物治療對改善患者預后有重要意義[46-47]。PCT被認為是診斷膿毒癥的最佳生物標志物之一，且PCT水平升高程度與患者的器官功能障礙程度及預后密切相關[48]。有研究表明，PCT可以預測BSI，也可以區分革蘭陰性菌、革蘭陽性菌和真菌感染[18,49-50]。

本次Meta分析結果表明，血清PCT診斷革蘭陰性菌BSI的合并靈敏度和特異度分別為0.72(95%CI:0.71～0.73)和0.69(95%CI:0.68～0.70)，AUC為0.828(95%CI:0.801～0.855)，提示血清PCT檢測對革蘭陰性菌BSI有一定的診斷價值。納入研究間有較高異質性，可能與研究地點不同有關。此外，納入文獻的cut off值波動較大，這可能反映了研究間的背景差異。有研究表明，與革蘭陽性菌BSI比較，革蘭陰性菌BSI的PCT水平更高[18]，這可能與革蘭陰性菌和革蘭陽性菌激活不同的Toll樣受體信號通路，產生不同促炎因子及革蘭陰性菌可產生內毒素，導致PCT持續釋放有關。亞組分析結果顯示，血清PCT對區分革蘭陰性菌及陽性菌BSI具有良好的診斷性能，但對區分革蘭陰性菌BSI與真菌血癥的價值有限。

已有Meta分析證實，PCT對成人疑似感染或膿毒癥患者的菌血癥診斷有較高的準確性，低PCT水平可用來排除菌血癥[51]。需要注意的是，特定類型的細菌感染及不同感染來源菌血癥可能導致不同的結果。非發酵革蘭陰性桿菌(NFGNB)易對多種抗菌藥物產生耐藥，導致不良后果。盡管有研究發現腸桿菌科細菌和NFGNB之間的PCT無明顯差異，1項大樣本橫斷面研究表明，血清PCT≤0.6 ng/mL可排除NFGNB BSI，其陰性預測值為99.7%，且PCT≥2.0 ng/mL的患者發生NFGNB BSI的風險明顯增加[18]，該研究還發現，PCT≥10.0 ng/mL與細菌感染風險增加有關，但真菌感染的風險降低。PCT水平可用于診斷局部感染，如皮膚和軟組織膿腫、感染性關節炎和骨髓炎等。YAN等[23]研究發現，繼發性菌血癥患者感染部位不同PCT水平存在差異，腹腔感染患者PCT水平高于心內膜炎和肺炎患者，尿路感染患者PCT水平高于肺炎、導管相關性感染和心內膜炎患者。對感染部位(下呼吸道、腹部、泌尿道和上呼吸道)進行亞組分析，PCT水平可區分革蘭陽性菌和革蘭陰性菌，但上呼吸道感染除外。因此，對特定感染部位，可能需要采用不同的PCT臨界值來區分革蘭陽性菌和革蘭陰性菌。PCT水平在細菌感染后2～3 h內升高，并在血清中呈持續動態變化趨勢。相關研究表明，PCT水平持續升高或降低與細菌感染的嚴重程度和炎癥密切相關[52]。有研究證實，78.1%的PCT水平峰值在血培養采集的時間點沒有出現[52]，因此，基于同時進行血培養和PCT水平的研究設計，測得的PCT水平可能不能完全反映特定病原體誘導的PCT水平，這可能導致不同研究的ROC曲線的臨界值差異很大。有研究發現，ΔPCT-ΔCRP>50.49時區分真菌血癥和細菌性BSI的AUC為0.813(95%CI：0.541～1.000)，靈敏度為61.53%，特異度為60.00%[53]。提示聯合檢測相關標志物及其動態變化可提高預測價值。

本研究仍有一定的局限性：(1)盡管已全面檢索主要中英文數據庫，但納入研究數量和樣本量有限，可信度還需進一步驗證；(2)納入文獻可能存在一定的發表偏倚，這可能與某些文獻無法獲取及未提供相關數據的研究未被納入有關；(3)血清PCT水平可受多種因素影響，如微生物攻擊的程度和類型或炎癥程度及個體免疫狀態等，燒傷、腫瘤等非感染性疾病也可引起PCT水平升高；(4)本研究未考慮PCT采樣時間點不同及抗菌藥物使用對PCT水平的影響，可能對結果造成一定影響。因此，未來應開展大樣本臨床研究，以進一步驗證本研究的結論，并充分考慮采樣時間點、抗菌藥物使用、特定細菌感染類型及個體狀態等因素對結局的影響，以期獲得更可靠的結論。

本研究Meta分析認為，血清PCT水平檢測對診斷革蘭陰性菌BSI和區分革蘭陰性菌和陽性菌BSI有一定的價值，但對區分革蘭陰性菌BSI和真菌血癥的準確性有限。進一步研究PCT動態變化或與其他生物標志物聯合檢測及特定細菌感染類型PCT水平，可能會得到更加明確的結論。