視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病首發(fā)癥狀及影像學特點分析

劉瑞華 周海濤 張鵬遠 李 艷

鄭州大學附屬洛陽中心醫(yī)院，河南 洛陽 471000

視 神 經(jīng) 脊 髓 炎（neuromyelitis optica，NMO）是一組自身免疫介導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，多以反復發(fā)作的視神經(jīng)炎（optic neuritis，ON）和縱向延伸的長節(jié)段橫貫性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis，LETM）為特征表現(xiàn)，傳統(tǒng)概念的NMO 被認為病變僅局限于視神經(jīng)和脊髓，深入研究發(fā)現(xiàn)NMO 的臨床特征更為廣泛，因此2015 年國際NMO 診斷小組取消NMO 的單獨定義，將其整合入更廣義的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）范疇中，根據(jù)水通道蛋白4 抗體（AQP4-IgG）將NMOSD進行分層診斷，并明確了NMOSD的六大核心癥狀［1-2］，每一種核心癥狀又代表了中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同空間區(qū)域的臨床表現(xiàn)，而不同表型患者的臨床表現(xiàn)、首發(fā)癥狀、復發(fā)情況各不相同，尤其是不典型的表現(xiàn)，如累及最后區(qū)的患者，多以頑固性呃逆、嘔吐為首發(fā)表現(xiàn)，常首診于消化內(nèi)科［3］，部分患者以神經(jīng)性瘙癢為首發(fā)癥狀，未能引起重視，造成治療的延誤［4］，以腦干綜合征起病的患者常表現(xiàn)為眩暈、嘔吐、復視等，易被首診為腦干感染、缺血等，造成誤診和漏診；同時NMOSD也有部分少見癥狀的報道，包括腦積水、腰骶部脊髓神經(jīng)根炎、腦膜受累等［5］，給臨床診斷帶來干擾，增加了疾病復發(fā)的風險，大大降低患者生活質量，增加了社會和家庭的經(jīng)濟負擔［6］。本文通過總結分析NMOSD 患者首發(fā)癥狀及對影像學特點，從而為臨床醫(yī)生對該病的早期識別和早期治療提供幫助，以減少臨床誤診和漏診。

1 資料和方法

1.1 研究對象選取2014-01—2019-09 就診于鄭州大學附屬洛陽中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診斷為NMOSD的患者40例為研究對象，所有患者診斷符合2015 年NMOSD 國際共識診斷標準［1］。

1.2 研究方法回顧性研究40例NMOSD患者的臨床資料，包括：（1）一般情況：姓名、性別、年齡；（2）發(fā)病情況：首發(fā)年齡、首發(fā)癥狀、復發(fā)年齡、復發(fā)癥狀、復發(fā)次數(shù)、病程、發(fā)作時間間隔、入院時擴展殘疾狀態(tài)評分（expanded disability status scale，EDSS）等；（3）實驗室檢查：血清和腦脊液檢驗結果，包括血清自身免疫抗體、血清AQP4-IgG、腦脊液蛋白、常規(guī)等項目；（4）影像結果：顱腦磁共振（MRI），詳細記錄病灶所在具體部位（如大腦白質、側腦室旁、腦干、下丘腦、延髓等）；脊髓MRI，詳細記錄病灶累及的脊髓節(jié)段；眼眶MRI，了解視神經(jīng)有無增粗或萎縮。

1.3 統(tǒng)計學分析所有資料統(tǒng)一記錄在EXCEL數(shù)據(jù)表格中，計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，計數(shù)資料采用百分率（%）表示，結果采用描述性方法進行分析。

2 結果

2.1 一般情況40 例NMOSD 患者中，男3例，女37例，男女比為1∶12.3；首發(fā)年齡12～77（42.3±17.05）歲。病程中首次發(fā)作患者7 例，發(fā)作2 次25 例，發(fā)作3 次及以上8例，復發(fā)33例，復發(fā)率82.5%（33/40）。

2.2 首發(fā)癥狀首發(fā)表現(xiàn)為視神經(jīng)炎（突然的視力下降或消失視神經(jīng)炎）患者17 例（42.5%），首發(fā)年齡12～77（38.9±17.1）歲，其中病程中僅發(fā)作1次3例（17.6%），2次及以上發(fā)作14例（82.4%），復發(fā)患者中首次發(fā)作到第2次復發(fā)間隔0.3～10（2.52±2.55）a。首發(fā)表現(xiàn)為急性脊髓炎（肢體無力、感覺減退或消失、神經(jīng)性疼痛、痛性痙攣、神經(jīng)性瘙癢）17 例（42.5%），首發(fā)年齡28～69（48.7±11.6）歲，病程中1次發(fā)作4例（23.5%），2次及以上發(fā)作13例（76.5%），其中復發(fā)患者中首次發(fā)作到第2次復發(fā)間隔0.5～10（1.84±2.50）a。首發(fā)癥狀為最后區(qū)綜合征（頑固性呃逆、惡心、嘔吐）4例（10%），首發(fā)年齡26～49（39.75±10.56）歲，均有復發(fā)，首發(fā)年齡到第2 次復發(fā)間隔0.2～2.8（0.95±1.23）a。首發(fā)癥狀為大腦綜合征（頭痛嘔吐、癲癇發(fā)作）1 例（2.5%），發(fā)作年齡14歲，首發(fā)年齡到第2次復發(fā)間隔1.2 a。首發(fā)癥狀為急性腦干綜合征（眩暈、嘔吐、復視）1 例（2.5%），首發(fā)年齡11 歲，首次發(fā)作到第2 次復發(fā)間隔1 a。見表1。

表1 NMOSD首發(fā)癥狀及病例特點Table 1 First symptom and clinical characteristics of NMOSD

首次發(fā)作誤診和漏診22例，誤診率55%，包括視力下降診斷為單純視神經(jīng)炎（9/17），最后區(qū)綜合征誤診為胃食管反流病等胃腸道疾病（4/4），脊髓炎中皮膚瘙癢和胸腹部束帶感誤診為神經(jīng)炎（2/17），肢體麻木無力誤診為單純脊髓炎（5/17），腦干綜合征誤診為腦干腦炎（1/1），大腦綜合征誤診為腦炎（1/1）。

2.3 影像學表現(xiàn)（1）頭顱MRI 病灶特點：完成頭顱磁共振檢查21 例，其中可見顱內(nèi)異常脫髓鞘病灶13 例（61.9%），磁共振上呈長T1、長T2信號，病灶形態(tài)多呈斑片樣，病灶分布于皮層和皮層下3 例（23.1%），累及胼胝體1例（7.7%），累及延髓8 例（61.5%），累及腦干1例（7.7%），見圖1～5。（2）脊髓MRI病灶特點：存在脊髓受累31 例，僅有頸髓受累10 例（32.3%），僅有胸髓受累4個（12.9%），頸、胸髓同時受累16 個（51.6%），頸胸腰髓同時受累1例（3.2%），受累的脊髓節(jié)段在2～12（6.19±2.66）節(jié)之間，見圖6～13。（3）視神經(jīng)MRI病灶特點：病程中存在視神經(jīng)損害21例，其中進行視神經(jīng)MRI 檢查15 例，視神經(jīng)水腫、增粗7 例（46.7%），以急性期發(fā)病為主，視神經(jīng)萎縮變細5 例（33.3%），以慢性期為主，3 例（20.0%）視神經(jīng)MRI未見明顯異常，見圖14～15。

圖1 雙側額頂葉皮層及皮層下區(qū)多發(fā)異常信號（T2高信號）Figure 1 Multiple abnormal signals in bilateral frontal parietal cortex and subcortical areas （High signal on T2-weighted image）

圖2 右側中腦、大腦腳異常信號（T2高信號）Figure 2 Abnormal signals in the right midbrain and cerebral peduncles （High signal on T2-weighted image）

圖3 矢狀位胼胝體異常信號（T2高信號）Figure 3 Abnormal signal of corpus callosum in sagittal view（High signal on T2-weighted image）

圖4 延髓偏右側病變（T2高信號）Figure 4 Right side of the medulla oblongata lesion （High signal on T2-weighted image）

圖5 延髓左側病變（T2高信號）Figure 5 Left side of the medulla oblongata lesion （High signal on T2-weighted image）

圖6 頸延交界區(qū)、C4、T3-4水平多發(fā)異常信號（T2高信號）Figure 6 Multiple abnormal signals in the cervical medulla oblongata junction， C4 and T3-4 levels（High signal on T2-weighted image）

圖7 C6～T7水平脊髓內(nèi)異常信號Figure 7 Abnormal signals in the spinal cord at C6-T7 levels

圖8 延髓-C3水平異常信號（T2高信號）Figure 8 Abnormal signals in medulla oblongata-C3 levels （High signal on T2-weighted image）

圖9 延髓、頸延交界區(qū)、C3-6水平多發(fā)異常信號Figure 9 Multiple abnormal signals in medulla oblongata，the cervical medulla oblongata junction and C3-6 level lesion

圖10 頸髓C1～C6水平異常信號（T2高信號）Figure 10 Abnormal signal of C1-C6 level in cervical spinal cord（High signal on T2-weighted image）

圖11 頸髓后部病變Figure 11 Posterior cervical spinal cord lesions

圖12 T5-11 水平脊髓異常信號Figure 12 Abnormal signals in the spinal cord at the T5-11 level

圖13 T4-12脊髓水平及脊髓圓錐內(nèi)異常信號Figure 13 Abnormal signals in T4-12 spinal cord level and conus medullaris

圖15 右眼視神經(jīng)略細，信號不均，左眼視神經(jīng)眶內(nèi)段異常信號Figure 15 The optic nerve of the right eye is slightly thin with uneven signal，and the intraorbital segment of the optic nerve of the left eye is abnormal

圖14 雙側視神經(jīng)增粗Figure 14 Bilateral optic nerve thickening

3 討論

隨著對NMOSD的深入研究發(fā)現(xiàn)，NMOSD不僅僅局限于ON 和LETM，也包括一些非視神經(jīng)和脊髓的表現(xiàn)，新的NMOSD 診斷中加入了AQP4-IgG 陰性患者和伴風濕免疫疾病或相關自身免疫抗體陽性的患者［1］。根據(jù)臨床特點和影像分為六大臨床核心癥候，而NMOSD 六大核心癥狀中表型各異，所以知道各個表型的臨床特點和影像表現(xiàn)可以更早地診斷疾病，指導臨床。

本研究發(fā)現(xiàn)NMOSD 患者主要的六組核心癥狀中，42.5%的患者以ON 為首發(fā)表現(xiàn)，42.5%的患者以LETM為首發(fā)表現(xiàn)，10.0%的患者以最后區(qū)綜合征為首發(fā)，以腦干綜合征和大腦綜合征為首發(fā)的患者各占2.5%。40例患者中33 例復發(fā)，復發(fā)率82.5%，其中以ON 為首發(fā)的患者復發(fā)率82.4%，以LETM 為首發(fā)的患者復發(fā)率76.5%，而顱內(nèi)病灶包括以最后區(qū)綜合征、腦干綜合征和大腦綜合征為首發(fā)的患者均有復發(fā)，其中以腦干綜合征和大腦綜合征為首發(fā)患者的年齡分別為11 歲和14 歲，首次發(fā)作到復發(fā)時間分別為1 a和1.2 a，較其他表型首發(fā)年齡小，復發(fā)時間短，與國外研究一致［7-8］。

NAGAISHI 等［7］研究發(fā)現(xiàn)，僅表現(xiàn)為腦干綜合征的NMOSD 患者發(fā)病時更趨向年輕，EDSS 評分更低，表明以顱內(nèi)起病的患者有更好的臨床預后。LONG等［8］也認為首次發(fā)作無ON及LETM的患者發(fā)病年齡較有ON和LETM的患者更小，腦脊液白細胞計數(shù)和蛋白水平明顯高于ON 和（或）LETM 的患者，復發(fā)時間更短，顱內(nèi)異常病灶更多，但預后較以ON 和LETM 為首發(fā)表現(xiàn)的患者更好，表明NMOSD可能具有年齡依賴的解剖敏感性差異或某一器官與AQP4 抗體結合程度不同的特性［8-9］。LONG等［8］認為以大腦或腦干發(fā)病的患者顱內(nèi)病變傾向于可修復的水腫，而不會造成軸突損傷，導致癥狀相對較輕，EDSS評分相對較低。

本研究顯示，10%的患者以最后區(qū)綜合征為首發(fā)。APIWATTANAKUL 等［10］研究發(fā)現(xiàn)，12%的AQP4 抗體陽性NMOSD 患者中最初癥狀為頑固性的呃逆、嘔吐。LONG 等［8］研究發(fā)現(xiàn)10.6%的患者確診前有最后區(qū)綜合征，因沒有ON 或LETM 的急性臨床事件，同時一些患者可能經(jīng)歷了病變的消退，最后區(qū)綜合征可能被低估。KITLEY 等［11］觀察到19.5%（57/292）的NMOSD患者累及最后區(qū)，腦干/腦干病變的發(fā)生率較之前的大型研究更高。但研究也表明AQP4 抗體陽性的患者很少有長期累及大腦或腦干而不伴ON和LETM［8］。

本研究發(fā)現(xiàn)NMOSD 患者誤診率為55%，以大腦和腦干病變?yōu)槭状伟l(fā)作的患者第一次發(fā)病均被誤診。MIN等［12］同樣指出，大多數(shù)以腦干病變?yōu)槭装l(fā)的患者被視為單相腦干癥狀，直到后期隨訪發(fā)現(xiàn)復發(fā)后才能確診，從而增加了誤診率。國內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn)，以腦干癥狀起病NMOSD臨床表現(xiàn)不典型，復發(fā)率更頻繁，早期易誤診漏診，造成治療延誤［13］。研究表明疾病發(fā)作后的急性期早期治療會帶來更好的結局，減少殘疾及降低EDSS評分［14-15］。以最后區(qū)綜合征起病的NMOSD 患者，表現(xiàn)為頑固性呃逆或惡心嘔吐，可以在疾病早期孤立發(fā)生，通常被誤認為消化系統(tǒng)疾病或全身疾病，首診于消化科或急診科，從而加重患者殘疾程度，增加患者復發(fā)風險，需引起臨床醫(yī)師的重視［16-17］。以急性視神經(jīng)炎為首發(fā)表現(xiàn)的患者往往強調視力下降而忽視全身癥狀，或者發(fā)病初期表現(xiàn)為單一核心癥狀，常首診于眼科，誤診為單純視神經(jīng)炎或者缺血性視神經(jīng)損害，導致誤診，增加了復發(fā)率［13］。研究表明NMOSD 引起的ON 癥狀較重，絕大多數(shù)以ON 首發(fā)的患者視力最終值在0.1以下，常導致永久性失明，嚴重危害患者的生活質量，因此提高眼科對NMOSD 的認識、加強神經(jīng)內(nèi)科與眼科聯(lián)合診治十分重要［5，18-19］。

研究表明高達50%的NMOSD可能沒有典型的病變，而＞30%的NMOSD患者符合多發(fā)性硬化的診斷標準，因此需要通過影像學特征幫助診斷NMOSD［20］。本研究發(fā)現(xiàn)頭顱MRI中存在異常脫髓鞘病灶占完成頭顱磁共振檢查的61.9%，與國內(nèi)外研究一致［21-22］。臨床中NMOSD 合并腦部損傷較為常見，病變主要位于延髓、腦橋、側腦室周圍、第三室周圍、中腦導水管、胼胝體、大腦白質處及皮質下，胼胝體病變多較為彌漫，縱向可＞1/2胼胝體長度，影像上呈長T1、長T2表現(xiàn)，與本研究一致。研究表明NMOSD幕上病變更容易出現(xiàn)軟腦膜和室管膜區(qū)增強，這可能被認為是診斷NMOSD 的特征性線索［21，23］。與大腦其他區(qū)域相比，幕下病變尤其最后區(qū)和第四腦室周圍的AQP4 表達更豐富，因此更容易成為AQP4抗體優(yōu)先攻擊的部位［1，17］。延髓病變MRI常表現(xiàn)為延髓背側受累，影像上可表現(xiàn)為最后區(qū)的“倒V”征［17］，同時病灶可向下與頸髓病變相連。DIVYANSHU等［24］研究也發(fā)現(xiàn)，當脊髓病變延伸至最后區(qū)，同時伴頑固性惡心和嘔吐時，對診斷為AQP-4陽性的 NMOSD 具有高度特異性。MANDALIYA等［25］首次提出“線樣延髓”損害的概念，隨后更多的研究發(fā)現(xiàn)延髓、頸髓相連病灶是NMOSD 較為特異的表現(xiàn)，可能是LETM的前兆，有助于NMOSD 和長節(jié)段脊髓炎的早期診斷，同時可能預示著病情急性加重［26-28］。

本研究發(fā)現(xiàn)存在脊髓受累病例31 例（77.5%），多以頸胸髓受累為主，急性脊髓炎也是NMOSD 患者最具特征性的影像表現(xiàn)，其縱向延伸往往超過3個椎體節(jié)段，少數(shù)病例可縱貫全脊髓。隨著病情演變和臨床干預，長節(jié)段病變可轉變?yōu)椴贿B續(xù)的、間斷的斑片狀病灶，也有少數(shù)脊髓病變首次發(fā)作可＜3 個椎體節(jié)段，不對稱或孤立分布，這些特征增加了不典型病例的診斷難度，需要結合其他資料綜合考慮［2，18，26］。

本組NMOSD 患者中存在視神經(jīng)損害21例（52.5%）。研究表明，與多發(fā)性硬化癥患者相比，NMOSD 更易累及視神經(jīng)后段及視交叉，病變節(jié)段可＞1/2 視神經(jīng)長度，多累及雙側視神經(jīng)，急性期可表現(xiàn)為視神經(jīng)增粗、強化，慢性期可表現(xiàn)為視神經(jīng)萎縮，形成雙軌征，NMOSD的視神經(jīng)炎在眼眶MRI上的這種特殊表現(xiàn)，可與多發(fā)性硬化很好地鑒別［1，29-30］。

NMOSD 首次發(fā)病見于各年齡段，首發(fā)癥狀臨床表現(xiàn)各異，導致誤診率、漏診率較高，增加復發(fā)風險，所以對不明原因的急性視神經(jīng)炎、長節(jié)段脊髓炎，尤其是急性起病的大腦、腦干、最后區(qū)綜合征患者，需盡早考慮有無NMOSD 可能，完善頭顱和脊髓MRI 檢查和AQP4 等中樞神經(jīng)脫髓鞘抗體檢測，做到早診斷和早治療，從而減少復發(fā)、改善預后和提高患者生活質量。