單純膽道支架與支架聯合125I 粒子條植入治療惡性梗阻性黃疸：一項回顧性對照研究

羅 君， 邵國良， 姚紅響， 鄭家平， 曹 非， 錢超一

惡性梗阻性黃疸（MOJ）多見于各類消化道腫瘤晚期，確診時往往已失去手術時機，難以實施有效的膽汁引流是其死亡的重要危險因素［1-2］。對此類患者，既應盡早開通狹窄段，防止肝功能持續惡化，又要積極治療腫瘤。

目前常用的介入降黃手段有經皮肝穿刺膽道引流（PTCD）和經皮經肝膽道內支架植入（percutaneous transhepatic insertion of biliary stent， PTIBS）等。125I作為一種有效的近距離放療技術，近年來嘗試應用于膽道內植入，獲得了可期的臨床效果［3］。本文對比單純膽道支架與支架聯合膽道125I 粒子條植入的安全性與療效，以期為臨床工作提供參考。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 研究對象 經2 所醫院醫學倫理委員會批準，收集2015 年3 月至2020 年9 月在中國科學院大學附屬腫瘤醫院和溫州醫科大學附屬第二醫院介入科就診的MOJ 患者。 納入標準：年齡18～80 歲；臨床確診為惡性腫瘤導致的梗阻性黃疸； 無外科手術機會；血小板（PLT）≥50×109/L，血紅蛋白（HB）≥80 g/L，凝血酶原時間（PT）延長＜4 s；體力狀況（PS）評分0～1。排除標準：全身情況差，PS 評分≥2；有重要臟器如心、肺、肝、腎嚴重功能障礙，預計難以耐受介入；膽道內彌漫性狹窄，支架無法通過者；PLT＜50×109/L， HB＜80 g/L， PT 延長≥4 s；伴腫瘤全身廣泛轉移，預計生存期＜3 個月。

共收集MOJ 患者76 例，臨床及隨訪資料完善者62 例， 其中27 例接受了膽道支架聯合125I 粒子條植入（觀察組），35 例僅接受單純膽道支架植入（對照組）。 兩組患者的基線特征見表1。

表1 患者的基線資料

1.1.2 材料與器械 密封籽源125I 粒子（北京智博高科）長 4.5 mm，直徑 0.8 mm，活度 0.6～0.8 mCi，平均能量27～35 keV，穿透半徑 1.7 cm，半衰期 59.4 d；膽道自膨式金屬支架［Niti-S（TaeWoong，South Korea），HANAROSTENT（M.I.Tech，South Korea），Zilver（Cook，USA）］直徑 6～8 mm，長度 60～100 mm。

1.2 方法

1.2.1 術前準備 所有患者術前均完善血常規、肝腎功能、凝血功能及增強CT 和/或磁共振胰膽管造影（MRCP），根據影像學表現評估膽道狹窄程度。 所有患者均行PTCD 術， 同期或術后2 周內行膽道支架和/或支架聯合125I 粒子條植入術。 術前簽署相關知情同意書。

1.2.2125I 粒子條的制備 術前采用治療計劃系統（TPS）制定粒子植入計劃，計算出術中所需粒子的總活度及粒子數量， 植入粒子的長徑數目計算公式：梗阻段長度（mm） /4.5＋2。 將 PTCD 引流套件中4 F 軟管剪至需要的長度，遠端加熱封閉，將計劃所需的粒子逐一裝填入軟管內，近端管腔以明膠海綿條封閉，以保證粒子位置固定。

1.2.3 手術操作 ①PTCD： 超聲引導下用22 G 穿刺針穿刺肝內膽管并行膽道造影，在透視下選擇適合的膽道分支，再次穿刺目標膽管，穿刺成功后交換置入6 F 三件套， 經三件套管鞘置入0.035 英寸超滑導絲進入膽總管，交換導入8 F 引流管。 再次造影確認引流管位置并排除對比劑外溢。 ②膽道支架植入：通過膽道造影，確定需要的支架長度，利用0.038 英寸超硬交換導絲越過狹窄段，遠端位于膽總管遠端或進入十二指腸。 在長鞘導引下置入支架系統，使兩端標記點均超過梗阻段至少1 cm，然后釋放支架，再次膽道造影確認效果。 ③125I 粒子條植入：將制備好的粒子條經8 F 膽道引流管置入膽道內，或在支架輔助下固定在膽管壁，使粒子照射范圍覆蓋梗阻段。 見圖1。

圖1 73 歲男性，肝門部惡性腫瘤伴梗阻性黃疸，膽道支架及雙粒子條植入過程

1.2.4 觀察指標 術前及術后1 周內檢測各項生化指標的變化，并觀察患者臨床癥狀，不良反應根據美國國立癌癥研究所常見不良反應分級標準3.0版判定； 根據病情予以適合的后續抗腫瘤治療，術后4～6 周復查生化指標， 將支架置入后4 周內血清總膽紅素水平較基線降低超過20%定義為臨床有效。 同時復查上腹部CT 或MR，評價膽道通暢情況，并按照mRECIST 標準。 評價患者的客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。

患者定期門診及電話隨訪，以膽紅素指標下降后再次上升結合CT/MR 檢查判斷是否發生支架內再狹窄。 支架通暢時間定義為支架植入和支架內再狹窄之間的時間間隔，或未發生再狹窄者的末次隨訪或死亡時間。 生存期定義為支架植入到任何原因死亡或末次隨訪的時間間隔。 對失訪患者，刪失數據的日期為患者末次隨訪日期。 隨訪時間截止至2020 年 12 月 31 日。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件， 兩樣本間的連續變量比較采用t 檢驗，分類變量比較采用卡方檢驗。生存資料單因素分析用Kaplan-Meier 法，以Log-rank檢驗方法檢驗， 多因素分析采用Cox 比例風險模型。 以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 安全性評價

所有62 例患者均順利完成手術， 兩組各有4 例患者（14.8% 比11.4%）發生介入相關不良反應，包括感染5 例，出血2 例及引流管脫落1 例。 其中嚴重不良反應 2 例，觀察組 1 例（1/27，3.7%）術后膽道感染繼發急性胰腺炎，對照組1 例（1/35，2.9%）穿刺道嚴重出血，予相應對癥處理后均好轉。

2.2 療效評價

所有患者手術的技術成功率為100%。 觀察組中采用的粒子活度為0.6～0.8 mCi，數量為6～40 顆/例，平均使用18.1 顆/例。 兩組患者術后1 個月內總膽紅素均顯著下降，其中觀察組總膽紅素下降（211.46±125.88） μmol/L，對照組下降（178.06±148.89） μmol/L，差異無統計學意義（P=0.353）。 臨床成功率觀察組為96.3%， 對照組為97.1%， 差異無統計學意義（P=0.228）。 兩組患者術后 4 周 Child-Pugh 評分均顯著改善，其中觀察組Child-Pugh 評分降至（6.26±1.06）分，對照組降至（7.31±1.35）分，差異有統計學意義（P=0.001）； 而在 Child-Pugh 評分降幅≤1 分者中，觀察組 10 例，對照組 23 例，Child-Pugh 評分降幅＞1 分者中，觀察組17 例，對照組僅12 例，差異有統計學意義（P=0.025）。 ⑤術后 4～6 周評價腫瘤近期療效，其中觀察組部分緩解（PR）2 例，疾病穩定（SD）19 例，疾病進展（PD）6 例，ORR 為 7.4%，DCR 為77.8%；對照組中 SD17 例，PD18 例，ORR 為 0，DCR 為48.6%。 兩組間 ORR 差異無統計學意義（P=0.362），DCR 差異有統計學意義（P=0.019）。

2.3 支架通暢時間和生存期評價

觀察組的中位支架通暢時間41.3 周，對照組為28.0 周，差異有統計學意義（P=0.015）。 觀察組的中位OS 為44.6 周，對照組為31.0 周，差異有統計學意義（P=0.014）。 見圖 2、圖 3。 進一步行多因素生存分析發現，Child-Pugh 評分下降超過1 分者具有獨立的 OS 優勢（RR=0.38，95%CI：0.214～0.676，P=0.01），而與性別、年齡、疾病診斷、分期、梗阻部分、范圍及治療方法等均無顯著相關（P＞0.05）。

圖2 兩組患者的支架通暢時間對比

圖3 兩組患者的總生存期對比

3 討論

惡性腫瘤晚期出現MOJ 通常提示預后不良，目前的治療共識為：盡早開通狹窄段，挽救肝功能，為腫瘤治療創造條件。 然而，許多患者在降黃過程中出現腫瘤的快速進展，失去了后續治療的機會。 此外，支架只能物理性地擴張狹窄段，并不能抑制腫瘤生長，因此支架內再狹窄的發生不容忽視［4］。若能在降黃的同時治療腫瘤， 將大大提高MOJ 的療效。近年來，125I 粒子腔內治療技術日益成熟， 已廣泛應用于多種惡性腫瘤［3，5-7］。 許多學者嘗試探索膽道支架聯合125I 粒子治療MOJ。

動物實驗發現，125I 粒子近距離照射可使膽道組織發生上皮細胞壞死和炎性細胞浸潤，但受損上皮可在60 d 左右完成修復，且未發現周圍組織的明顯放射性損傷［8］。因此膽道粒子內放療是安全可行的，許多臨床研究也證實了其安全性［4，6，9-11］。 膽道粒子植入常見的不良反應有膽道感染、胰腺炎、穿刺道出血、膽汁漏、腹水漏出、粒子條移位等，但鮮有危及生命的嚴重并發癥。 本研究62 例患者共發生8 例不良反應，其中觀察組和對照組各有1 例嚴重不良事件，均與膽道穿刺和支架植入有關，而與是否植入粒子條并無顯著相關性。 因此，碘125 粒子條膽道內治療是安全可靠的。

傳統的膽道支架植入后，因腫瘤進展導致的支架內再狹窄是難以回避的問題。 研究發現，MOJ 單純膽道支架植入后3、6 和12 個月膽道梗阻復發率分別為 14.3%， 21.0%和 27.7%［12］。 而支架聯合膽道粒子植入可有效降低黃疸復發風險，顯著延長支架通暢時間［4，9，13］。 本研究中，兩組患者在介入降黃后黃疸均快速消退，而是否植入粒子條并不影響總膽紅素的降幅。 隨訪發現，觀察組的中位支架通暢時間顯著優于對照組，證明膽道粒子植入可有效抑制腫瘤生長，防止MOJ 復發。

目前各中心采用的粒子植入方式不盡相同。Ma等［14］使用支架輔助粒子條植入的方法，觀察到了278 d 的中位支架通暢期和394 d 的中位生存期。Li等［15］將125I 粒子條置入膽道引流管內，獲得了 11 個月的中位OS，顯著優于單純膽道引流9 個月的中位OS。 Chen 等［11］使用一體化125I 粒子支架，發現其中位支架通暢時間與總生存期均顯著優于金屬支架（8.1 個月比 3.9 個月；298 d 比 139 d）。 另有一項多中心隨機對照研究發現，粒子支架相較裸支架，可獲得更低的支架再狹窄率（90 d：9%比 15%；180 d：16%比27%；360 d：21%比33%）和更長的中位生存期（202 d 比 140 d）［16］。 各種粒子植入方式孰優孰劣，目前尚未達成共識。

通常認為，膽道粒子植入僅為局部治療，但本研究還發現了其顯著的生存獲益。 其中觀察組的中位OS 達 44.6 周， 顯著優于對照組的 31 周， 而觀察組DCR 也顯著高于對照組。 雖然多因素分析中發現肝功能變化是影響OS 的獨立危險因素，但鑒于觀察組中肝功能改善更佳，是否可認為，膽道支架聯合粒子植入治療可迅速而持續地解除膽道梗阻，改善肝功能，提高患者后續治療的敏感性和耐受性，進而提高患者的生存期。

綜上所述，膽道支架聯合粒子植入有助于改善MOJ 患者的肝功能， 降低支架內再狹窄發生率，提高腫瘤局部控制率，改善總生存期。 但本試驗為回顧性研究，且樣本量偏小，可能影響到結果的準確性。 未來擬深入開展大樣本的前瞻性隨機對照研究，為臨床工作提供參考。