抗菌藥物延遲處方策略在呼吸道感染中的應用研究進展

海沙爾江·吾守爾 杜可欣 楊瑤瑤 周越 胡琳 鄭波 管曉東 史錄文

中圖分類號 R969.3;R974;R451 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）23-2930-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.23.20

摘 要 目的：了解抗菌藥物延遲處方策略（DAP）在呼吸道感染治療中的應用進展，為其在我國衛生體系、尤其是在我國基層醫療機構中應用的可行性提供參考。方法：查閱PubMed、ProQuest Health & Medical Complete、Springer 等數據庫，以DAP策略在呼吸道感染等疾病治療中的應用進展為例，介紹DAP的定義及實施過程、DAP策略減少抗菌藥物使用的原理和實施效果。結果與結論：DAP是一類患者根據病情進展而延遲使用的抗菌藥物處方，其立足于在偏好敏感型決策場景下進行醫患協同決策，進而有助于減少或避免使用抗菌藥物。DAP策略在以英國為代表的高收入國家得到了很好的應用，并被納入相關呼吸道感染臨床指南中。但無論是從認知層面還是從效果層面，各國在實施DAP策略時仍存在分歧。建議未來相關學者加強對DAP策略在我國衛生系統應用的可行性研究，以促進我國抗菌藥物合理應用。

關鍵詞 抗菌藥物;延遲處方;呼吸道感染;研究進展

細菌耐藥是當前世界各國面臨的重大公共衛生挑戰之一。隨著抗菌藥物的廣泛使用，細菌耐藥問題不斷加劇，據估計，截至2030年，如果不采取有效的公共衛生措施，第二代及第三代頭孢菌素的耐藥率會增長至70%，并將給社會帶來沉重的經濟負擔[1-2]。因此，減少非必要及不合理的抗菌藥物使用對遏制細菌耐藥至關重要。

呼吸道感染是最常見的感染類型之一，超過80%的呼吸道感染是由病毒感染引起的[3]，但臨床普遍使用抗菌藥物進行治療。既往調查表明，我國基層醫療機構對上呼吸道感染患者使用抗菌藥物的比例高達70%[4]。近年來，不少國家在如何有效促進基層醫療機構抗菌藥物使用方面進行了探索。其中，抗菌藥物延遲處方（delayed antibiotic prescription，DAP）策略作為一種減少抗菌藥物不合理使用的有效手段，已逐漸被多個發達國家的衛生管理研究者關注，甚至被納入一些國家的臨床指南當中[5-6]。然而中、低收入國家對DAP的探索仍處于起步階段，我國目前也未見有DAP的相關研究，該策略在我國衛生系統下的適用性有待討論和驗證。

基于此，筆者查閱了PubMed、ProQuest Health & Medical Complete、Springer 等數據庫收集相關文獻，檢索策略為（respiratory tract infections OR otitis media OR sore throat OR sinusitis OR bronchitis OR common cold OR tonsillitis OR pharyngitis） AND （delay） AND （antibiotic OR antibacterial OR antimicrobial） AND （prescrib*）。現以DAP策略在呼吸道感染等疾病治療中的應用進展為例，介紹DAP的定義及實施過程、DAP策略減少抗菌藥物使用的原理和實施效果，旨在為其在我國衛生體系、尤其是在我國基層醫療機構中應用的可行性提供參考。

1 DAP簡介

1.1 DAP的定義

DAP，也稱抗菌藥物備用處方（back-up prescription）或抗菌藥物口袋處方（back-pocket prescription）。根據英國國家衛生與臨床優化研究院（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）的定義，DAP是指醫師給患者開具的在一定觸發事件出現后才需執行的處方，即醫師開具DAP后，患者不立即用藥，而在一定時間內癥狀無改善或發生惡化時才需調配和使用該處方[7]。例如，當醫師給呼吸道感染患者開具抗菌藥物DAP時，需要讓患者充分了解疾病的病因（如一些自限性疾病是由病毒感染引起的）、抗菌藥物的治療機制（針對病毒感染無效）以及抗菌藥物不合理使用的危害（不良反應、耐藥等），與患者在抗菌藥物的使用上達成一致，告知其只有在一定期限（通常為48 h）內疾病癥狀未緩解或進展時再使用抗菌藥物治療，以達到減少或避免使用抗菌藥物的目的[8]。此外，醫師還需告知患者如何判斷需要取藥（服藥）、如何取藥、何時服藥及如何服藥，以及若在服用抗菌藥物后癥狀持續惡化需要再次就醫的必要性。

1.2 DAP的實施

DAP的實施過程根據不同國家的衛生體系而有所區別?？傮w而言，DAP的實施分為4種模式：第1種為患者主導模式，即醫師為患者開具DAP并交付給患者，告知其若在一定期限內癥狀未緩解或惡化，可自行去藥店按處方購買并使用抗菌藥物;第2種為日期滯后模式，即醫師開具DAP時即設定該處方的執行日期，且執行日期滯后于處方開具日期，患者可根據癥狀進展情況在執行日期到達后自行去藥店購買并使用抗菌藥物;第3種為處方再取模式，即醫師在首診時開具DAP，患者根據癥狀進展情況可再次回到診所/醫療機構調配該處方;第4種為再診模式，即醫師初診為患者開具DAP后，患者根據癥狀進展情況可以通過電話或再次就診的方式與醫師/護士聯系，以確定是否需要到診所/醫療機構進行DAP的調配[9-10]。

2 DAP策略減少抗菌藥物使用的原理

DAP 的本質是一種工具處方，其核心在于醫務人員與患者充分溝通，說明該疾病使用抗菌藥物治療的不必要性以及立即使用抗菌藥物的潛在危害等;同時，根據病情進展的可能性給出延遲用藥的建議，從而引導患者減少或不使用抗菌藥物。

研究表明，醫師的專業選擇偏好與患者的期望水平都會對抗菌藥物的使用產生影響[11-12]。DAP策略的優點在于醫患雙方在提供和接受診療服務的同時可以充分了解彼此所關注的焦點。研究表明，患者在知情和得到充分支持的前提下會更傾向于與醫師達成協同決策[13]。DAP策略可以更好地使患者了解使用抗菌藥物的風險與不良反應，尤其是關于使用抗菌藥物后誘發細菌耐藥的可能性。此外，研究發現，當患者參與到協同決策過程中時，其更傾向于作出保守的選擇[14]。在傳統的診療模式中，呼吸道感染患者在門診就診時，是否開具抗菌藥物的決策取決于患者對癥狀緩解的期望以及醫師對病情進展的判斷所形成的偏好類型，而DAP這種基于醫患協同決策的處方策略對于此類存在偏好敏感型決策的場景，即當決策本身由于現有證據（沒有病原檢查結果）不足以完全支持某一選項而需要依賴醫師及患者偏好時，顯得尤為有價值[15]。

DAP策略的實施受很多因素影響，例如并發癥患者疾病進展、患者既往是否有呼吸道感染并發癥史、醫師對疾病嚴重程度估計的偏好水平、患者的期望水平、社會經濟及其他因素（如患者在病情惡化時能夠返回就診的可能性等）。也有研究對DAP策略可能會帶來的負面影響進行了探討：DAP策略在減少抗菌藥物使用的同時，其廣泛應用可能反而會給患者錯誤的抗菌藥物使用認知，導致一部分本不應使用抗菌藥物的患者使用抗菌藥物[16]。DAP策略也有一定的局限，相比于不需要使用抗菌藥物的疾病（如鼻竇炎、中耳炎等），其更適宜應用在使用抗菌藥物可能性更高的疾病中，如支氣管炎、普通感冒等[17]。

3 DAP策略的實施效果

有關DAP實施效果的研究最早可追溯至20世紀90年代末，最初的研究主要以干預性試驗為主，目的在于探索DAP策略對減少基層醫療機構呼吸道感染性疾?。ㄑ恃?、上呼吸道感染繼發引起的急性中耳炎、支氣管炎、普通感冒等）和尿路感染性疾病等患者的抗菌藥物不必要使用的作用[8，18-19]。在此基礎上，越來越多的研究在進一步強化DAP臨床作用的同時，開始關注其適用條件及潛在風險[20-21]。該類研究以隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）為主，并輔以前瞻性的觀察性隊列研究。根據研究目的，納入患者主要被分為立即使用抗菌藥物組、DAP組和不使用抗菌藥物組[10，22];研究對象以基層醫師和患者為主，鮮有涉及藥師或護士等醫務人員的相關研究;研究評價指標包括臨床結局、抗菌藥物使用、患者滿意度和細菌耐藥性等[22]。

DAP策略的相關效果評價研究主要集中在以英國為代表的高收入國家。Little等[23]研究了DAP策略干預在咽喉痛患者治療中的作用，結果發現實施DAP 策略的患者與立即使用抗菌藥物的患者在預防并發癥的效果方面沒有顯著差異;且與立即使用抗菌藥物的患者相比，實施DAP策略患者的再就診率更低。該團隊的另一項研究發現，對于急性上呼吸道感染的患者，立即使用抗菌藥物組與實施DAP策略組的患者在疾病癥狀嚴重程度、癥狀持續時間以及就診滿意度等方面均無明顯差異，且DAP策略的實施會降低患者對抗菌藥物的使用期望[24]。Arroll等[25]與de la Poza Abad 等[10]分別對無并發癥的急性呼吸道感染（包括普通感冒、咽炎、鼻竇炎、支氣管炎慢性支氣管炎/輕中度慢性阻塞性肺疾病急性加重）患者接受DAP 策略干預的安全性和有效性進行了研究，結果也表明DAP策略在不改變患者臨床結局的前提下，可以有效減少抗菌藥物的使用。但是，DAP策略對患者滿意度的影響研究結果并不一致。1項針對DAP策略的RCT 研究結果顯示，實施DAP 策略的患者與立即使用抗菌藥物的患者相比，其滿意度沒有顯著差異[25];然而Dowell 等[26]對無并發癥的呼吸道感染患者實施DAP策略后發現，盡管實施DAP策略可以有效減少抗菌藥物的不必要使用，但是DAP組患者的滿意度較立即使用抗菌藥物組更低。

此外，盡管英國、以色列等國家已將DAP策略作為減少抗菌藥物不必要使用策略寫進國家指南[5，27]，但仍有研究顯示，該策略在上述國家也未得到充分利用與實踐。1項針對英國全科醫師的定性研究發現，多數全科醫師認為DAP 策略是一種應對診斷不確定性和避免違背患者期望而導致醫患爭執的方法;但也有部分全科醫師認為DAP 是在向患者傳遞“矛盾”的抗菌藥物效果信息——告訴患者使用抗菌藥物沒有治療效果，但癥狀惡化后，患者卻可以使用抗菌藥物[28]。挪威的全科醫師同樣對DAP策略褒貶不一：部分醫師認為，DAP 策略為醫師創造了教育患者以及與患者共同決定診療方案的機會;然而，另一部分醫師指出，DAP策略僅僅是應付主動要求使用抗菌藥物治療患者的一種工具。該研究還對患者進行了調查，結果顯示，89%接受了DAP策略干預的患者表示其仍然愿意在未來接受該策略干預[29]。

4 討論

近20年來，我國在抗菌藥物管理工作方面取得了巨大的進步，以三級醫院為代表的醫療機構的抗菌藥物使用率顯著降低，合理用藥水平大幅提高[30]。抗菌藥物的合理使用是遏制細菌耐藥的重要抓手之一。2018年5月，國家衛生計生委發布《關于持續做好抗菌藥物臨床應用管理有關工作的通知》，提出要逐步轉變抗菌藥物臨床應用管理模式，從“以行政部門干預為主”轉變為“以多學科專業協作管理為主”[31]。這對抗菌藥物管理由“被動”接受管理向“主動”尋求合理使用提出了新的要求。目前，我國抗菌藥物管理工作還有很多方面需要進一步加強。抗菌藥物的不合理使用，特別是在基層醫療機構的不合理使用問題仍然比較嚴重。調查發現，在全國6個省份的48家基層醫療機構中，52.9%的門診處方包含有抗菌藥物，其中只有近40%的抗菌藥物處方是合理的;77.5%的住院患者接受了抗菌藥物治療，其中只有24.6%的抗菌藥物醫囑是合理的[4]。我國自2005年就建立了全國細菌耐藥監測網和全國抗菌藥物臨床應用監測網，構建了國家層面的細菌耐藥與抗菌藥物使用監測體系，但基層醫療機構還未被納入到上述監測體系中，其抗菌藥物的不合理使用問題亟待解決。此外，由于我國地域廣闊、資源分配差異大，如何在現有資源下積極探索提高基層醫療機構抗菌藥物的合理使用水平就顯得尤為重要。

DAP策略已成功應用于國外多個國家，其較為成熟的研究和實踐經驗可為該策略在我國基層醫療機構中的開展與應用提供理論基礎。我國盡管在諸如抗腫瘤藥物等領域開展了醫患協同決策認知方面的研究[32]，但DAP策略尚未在我國進行探索和實踐，其在抗菌藥物合理使用、尤其是在呼吸道感染患者最多的基層醫療機構中的應用價值可期。

盡管DAP策略作為一種減少抗菌藥物不合理使用的干預措施已在多個國家得到了驗證，然而無論從認知層面還是從效果層面，各國在實施DAP策略時仍存在分歧。因此，基于我國醫療衛生系統背景研究DAP策略如何在基層醫療機構中試點推行，可以為優化我國基層醫療機構抗菌藥物使用、提高患者對抗菌藥物的認知水平、減少抗菌藥物的不必要使用提供一種可靠的管理方式。

本研究較為系統地闡述了DAP的定義、實施過程、原理和實施效果等，可為我國開展DAP策略相關研究和試點提供參考。建議未來相關學者可加強對DAP策略在我國衛生系統應用的可行性研究，以促進我國抗菌藥物合理應用。

參考文獻

[ 1 ] CASSINI A，H?GBERG L D，PLACHOURAS D，et al. Attributable deaths and disability-adjusted life-years caused by infections with antibiotic-resistant bacteria in the EU and the European Economic Area in 2015：a population-level modelling analysis[J]. Lancet Infect Dis，2019，19（1）：56-66.

[ 2 ] OECD. Stemming the superbug tide：just a few dollars more[M]. Paris：OECD Publishing，2018：105-106.

[ 3 ] TANG J，CHEN J，HE T，et al. Diversity of upper respiratory tract infections and prevalence of Streptococcus pneumoniae colonization among patients with fever and flu- like symptoms[J]. BMC Infect Dis，2019，19（1）：24.

[ 4 ] WANG J，WANG P，WANG X，et al. Use and prescription of antibiotics in primary health care settings in China[J]. JAMA Int Med，2014，174（12）：1914-1920.

[ 5 ] NICE guideline development group. Respiratory tract infections （self-limiting）：prescribing antibiotics [EB/OL].

[2021-09-08]. https：//www.nice.org.uk/guidance/cg69/ifp/chapter/delayed-antibiotics.

[ 6 ] SANCHEZ G V，FLEMING-DUTRA K E，ROBERTS R M，et al. Core elements of outpatient antibiotic Stewardship[J]. MMWR Recomm Rep，2016，65（6）：1-12.

[ 7 ] NICE guideline development group. Glossary：back-up pre- scription：2008[EB/OL].[2021-09-08].https：//www.nice.org.uk/Glossary？letter=B.

[ 8 ] CORONADO-VáZQUEZ V，CANET-FAJAS C，DELGADO- MARROQUíN M T，et al. Interventions to facilitate shared decision-making using decision aids with patients in primary health care：a systematic review[J]. Medicine （Baltimore），2020，99（32）：e21389.

[ 9 ] LITTLE P，MOORE M，KELLY J，et al. Delayed antibiotic prescribing strategies for respiratory tract infections in primary care：pragmatic，factorial，randomised controlled? ? trial[J]. BMJ，2014，348：g1606.

[10] DE LA POZA ABAD M，MAS DALMAU G，MORENO BAKEDANO M，et al. Rationale， design and organization of the delayed antibiotic prescription （DAP） trial： a randomized controlled trial of the efficacy and safety of delayed antibiotic prescribing strategies in the non-complicated acute respiratory tract infections in general practice[J]. BMC Fam Pract，2013，14：63.

[11] GUAN X，NI B，ZHANG J，et al. The impact of physicians’ working hours on inappropriate use of outpatient medicine in a tertiary hospital in China[J]. Appl Health Econ Health Policy，2020，18（3）：443-451.

[12] WUSHOUER H，WANG Z，TIAN Y，et al. The impact of physicians’ knowledge on outpatient antibiotic use：evidence from China’s county hospitals[J]. Medicine，2020，99（3）：e18852.

[13] NICE. Shared decision making[EB/OL].[2021-09-08].https：//www.nice.org.uk/about/what-we-do/our-program- mes/nice-guidance/nice-guidelines/shared-decision-ma- king.

[14] STACEY D，LéGARé F，LEWIS K，et al. Decision aids for people facing health treatment or screening decisions[J]. Cochrane Database Syst Rev，2017，4（4）：CD001431.

[15] BRABERS A E，VAN ESCH T E，GROENEWEGEN P P，et al. Is there a conflict between general practitioners? ? ? applying guidelines for antibiotic prescribing and including their patients’ preferences？[J]. Patient Prefer Adherence，2018，12：9-19.

[16] ROWE T A，LINDER J A. Delayed antibiotic prescriptions in ambulatory care：reconsidering a problematic? practice[J]. JAMA，2020，323（18）：1779-1780.

[17] LITTLE P. Delayed antibiotic prescriptions[J]. JAMA，2020，324（13）：1352-1353.

[18] LITTLE P，WILLIAMSON I，WARNER G，et al. Open randomised trial of prescribing strategies in managing sore throat[J]. BMJ，1997，314（7082）：722-727.

[19] ARROLL B，KENEALY T，KERSE N. Do delayed pre- scriptions reduce antibiotic use in respiratory tract infections：a systematic review[J]. Br J Gen Pract，2003，53（496）：871-877.

[20] LITTLE P，STUART B，SMITH S，et al. Antibiotic pre- scription strategies and adverse outcome for uncomplicated lower respiratory tract infections：prospective cough complication cohort （3C） study[J]. BMJ，2017，357：j2148.

[21] DE LA POZA ABAD M，MAS DALMAU G，GICHSALADICH I，et al. Use of delayed antibiotic prescription in primary care：a cross-sectional study[J]. BMC Famy Pract，2019，20（1）：45.

[22] SPURLING G K，DEL MAR C B，DOOLEY L，et al. Delayed antibiotics for respiratory infections[J]. Cochrane Database Syst Rev，2017，9（9）：CD004417.

[23] LITTLE P，GOULD C，WILLIAMSON I，et al. Reattendance and complications in a randomised trial of prescri- bing strategies for sore throat：the medicalising effect of prescribing antibiotics[J]. BMJ，1997，315（7104）：350- 352.

[24] LITTLE P，RUMSBY K，KELLY J，et al. Information lea- flet and antibiotic prescribing strategies for acute lower? ? respiratory tract infection：a randomized controlled trial[J]. JAMA，2005，293（24）：3029-3035.

[25] ARROLL B，KENEALY T，KERSE N. Do delayed prescriptions reduce the use of antibiotics for the common cold：a single-blind controlled trial[J]. J Fam Pract，2002，51（4）：324-328.

[26] DOWELL J，PITKETHLY M，BAIN J，et al. A randomised controlled trial of delayed antibiotic prescribing as a strategy for managing uncomplicated respiratory tract infection in primary care[J]. Br J Gen Pract，2001，51（464）：200-205.

[27] GROSSMAN Z，SILVERMAN B G，PORTER B，et al. Implementing the delayed antibiotic therapy approach significantly reduced antibiotics consumption in Israeli children with first documented acute otitis media[J]. Pediatr Infect Dis J，2010，29（7）：595-599.

[28] RYVES R，EYLES C，MOORE M，et al. Understanding the delayed prescribing of antibiotics for respiratory tract infection in primary care：a qualitative analysis[J]. BMJ Open，2016，6（11）：e011882.

[29] H?YE S，FRICH J，LINDB?K M. Delayed prescribing for upper respiratory tract infections：a qualitative study of GPs’ views and experiences[J].Br J Gen Pract，2010，60（581）：907-912.

[30] WUSHOUER H，ZHOU Y，ZHANG X，et al. Secular trend analysis of antibiotic utilisation in China’s hospitals 2011-2018，a retrospective analysis of procurement data

[J]. Antimicrob Resist Infect Control，2020，9（1）：53.

[31] 國家衛生健康委辦公廳.關于持續做好抗菌藥物臨床應用管理有關工作的通知：國衛辦醫發〔2018〕9號[EB/OL].（2018-05-10）[2021-09-28]. http：//www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/201805/c79c998bdf8f4744858051cdfd1e6818.shtml.

[32] ZHAI H，LAVENDER C，LI C，et al. Who decides：shared decision-making among colorectal cancer surgery patients in China[J] Support Care Cancer，2020，28（11）：5353- 5361.

（收稿日期：2021-09-11 修回日期：2021-11-14）

（編輯：孫 冰）