中藥活性成分抗腦膠質(zhì)瘤的作用機(jī)制及相應(yīng)新劑型研究進(jìn)展

滕舒慧 周夢(mèng)婕 于冰清 楊文婷

中圖分類號(hào) R944;R285 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）23-2934-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.23.21

摘 要 目的：總結(jié)中藥活性成分抗腦膠質(zhì)瘤的作用機(jī)制及相應(yīng)新劑型的研究進(jìn)展，以期為抗腦膠質(zhì)瘤的新劑型開(kāi)發(fā)提供參考。方法：以 “腦膠質(zhì)瘤”“機(jī)制”“中藥活性成分”“劑型”“glioma”“mechanism”“active components of traditional Chinese medicine”? “dosage form”等為關(guān)鍵詞在中國(guó)知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、Web of Science中組合檢索2010年1月-2021年4月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)中藥活性成分抗腦膠質(zhì)瘤的作用機(jī)制及相應(yīng)新劑型進(jìn)行歸納總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：中藥活性成分（如木犀草素、沒(méi)食子酸、黃芩苷元、槲皮素、山柰素等）可通過(guò)誘導(dǎo)自噬、調(diào)控細(xì)胞周期、抑制腫瘤相關(guān)細(xì)胞因子活性等作用機(jī)制，發(fā)揮抗腦膠質(zhì)瘤的作用。目前中藥活性成分已被設(shè)計(jì)成多種靶向制劑，如基于生物特異性的靶向制劑（包括納米粒靶向制劑、微乳制劑、水凝膠制劑、以內(nèi)源性細(xì)胞為載體的靶向制劑等）、基于腫瘤微環(huán)境的靶向制劑（包括靶向腫瘤細(xì)胞內(nèi)活性氧升高效應(yīng)的制劑、靶向腫瘤內(nèi)環(huán)境谷胱甘肽過(guò)表達(dá)的制劑、靶向腫瘤弱酸性環(huán)境的制劑等）等，提高了藥物的滯留時(shí)間以及生物利用度，增強(qiáng)了藥物的靶向性，延遲了藥物的多藥耐藥，進(jìn)而提高了藥物療效。目前中藥活性成分抗腦膠質(zhì)瘤的劑型研究多是基于紫杉醇、山柰素等常規(guī)藥物成分，較為單一，后續(xù)應(yīng)開(kāi)發(fā)更多中藥活性成分抗腦膠質(zhì)瘤的新劑型。

關(guān)鍵詞 中藥活性成分;劑型;腦膠質(zhì)瘤;靶向遞藥

腦膠質(zhì)瘤是原發(fā)性腦腫瘤中發(fā)病率最高且預(yù)后最差的腫瘤，手術(shù)難以完全切除，且患者復(fù)發(fā)率高、生存期短[1]。現(xiàn)階段，臨床上治療腦膠質(zhì)瘤以手術(shù)切除為主，并結(jié)合化學(xué)療法、靶向治療及免疫治療等措施延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，但由于術(shù)后復(fù)發(fā)率、致殘率和病死率高，以及化療藥物靶向性不明顯或難以透過(guò)血腦屏障或生物有效利用度較低，難以在病灶部位形成有效的藥物濃度，且長(zhǎng)期用藥易產(chǎn)生多藥耐藥等問(wèn)題，從而使腦膠質(zhì)瘤的治療難以取得理想效果[2-3]。

近年來(lái)，中藥活性成分在抗腦膠質(zhì)瘤方向取得了較大的突破，其可通過(guò)調(diào)整多種生物機(jī)制來(lái)抑制腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生[4]。盡管中藥活性成分對(duì)腦膠質(zhì)瘤的治療作用良好，但是仍存在生物利用度低、副作用大等現(xiàn)狀[5]。因此，為了起到有效的治療作用，研究人員結(jié)合腦膠質(zhì)瘤的機(jī)制以及中藥活性成分的特點(diǎn)，設(shè)計(jì)了多種劑型藥物進(jìn)行靶向遞藥，以針對(duì)腦膠質(zhì)瘤發(fā)病部位進(jìn)行治療。

基于此，筆者以 “腦膠質(zhì)瘤”“機(jī)制”“中藥活性成分”“劑型”“glioma” “mechanism”“active components of traditional Chinese medicine” “dosage form”等為關(guān)鍵詞在中國(guó)知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、Web of Science中組合檢索2010年1月-2021年4月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)中藥活性成分抗腦膠質(zhì)瘤的作用機(jī)制及相應(yīng)新劑型進(jìn)行歸納總結(jié)，以期為抗腦膠質(zhì)瘤的新劑型開(kāi)發(fā)提供參考。

1 中藥活性成分抗腦膠質(zhì)瘤的作用機(jī)制

中藥中存在多種抗腦膠質(zhì)瘤的活性成分，大多為黃酮類、醌類、三萜類、甾體類、生物堿類，少數(shù)為苯丙素類、多糖類，主要可通過(guò)誘導(dǎo)自噬、調(diào)控細(xì)胞周期、抑制腫瘤相關(guān)細(xì)胞因子活性等發(fā)揮作用。基于此，筆者對(duì)不同中藥活性成分抗腦膠質(zhì)瘤的作用機(jī)制進(jìn)行詳細(xì)介紹。

1.1 誘導(dǎo)自噬

自噬是一種普遍存在于各種細(xì)胞的生理活動(dòng)，可將損傷的蛋白質(zhì)以及細(xì)胞器包入細(xì)胞產(chǎn)生囊泡，然后與溶酶體結(jié)合并將包入的物質(zhì)降解，是一種細(xì)胞的自我保護(hù)機(jī)制[6]。研究發(fā)現(xiàn)，木犀草素、丹參酮ⅡA、姜黃素、異甘草素以及雷公藤甲素可以通過(guò)作用于凋亡信號(hào)通路，調(diào)控蛋白激酶B（Akt）、LC3-Ⅰ/LC3-Ⅱ等相關(guān)信號(hào)通路以增強(qiáng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的自噬活動(dòng)，從而抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖[7-11]。木犀草素和黃芩苷元還可通過(guò)磷酸化腺苷一磷酸活化蛋白激酶（AMPK）來(lái)誘導(dǎo)自噬，從而抑制細(xì)胞的增殖，促進(jìn)細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而發(fā)揮抗腦膠質(zhì)瘤的作用[7，12]。

1.2 調(diào)控細(xì)胞周期

細(xì)胞有絲分裂是細(xì)胞不斷更新的過(guò)程，包含分裂間期以及分裂期兩個(gè)階段;分裂間期又分為DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）、DNA合成后期（G2）[13]。研究發(fā)現(xiàn)，楊梅素可通過(guò)升高活性氧水平使線粒體發(fā)生損傷，導(dǎo)致細(xì)胞復(fù)制停滯于G2/M期，從而影響細(xì)胞的周期性復(fù)制[14]。沒(méi)食子酸、蛇床子素、芹菜素、蘆丁、紫杉醇、白藜蘆醇、柴胡皂苷D、番木鱉堿、粉防己堿、槐定堿、青藤堿、甘草查爾酮A、苦參堿、喜樹(shù)堿和烏索酸等可通過(guò)下調(diào)細(xì)胞周期蛋白、細(xì)胞周期蛋白依賴激酶（CDKs）、胱天蛋白酶（caspases）以及腫瘤抑制基因（p53）等的表達(dá)，使多數(shù)細(xì)胞停滯于G2期，從而抑制細(xì)胞的增殖與遷移，進(jìn)而發(fā)揮抗腦膠質(zhì)瘤的作用[15-29]。

1.3 抑制腫瘤相關(guān)細(xì)胞因子活性

細(xì)胞因子是由一些免疫細(xì)胞和某些非免疫細(xì)胞被刺激后所產(chǎn)生的一類具備生物活性的小分子蛋白質(zhì)，常見(jiàn)的有白細(xì)胞介素（ILs）、缺氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1）、腫瘤壞死因子（TNF）、趨化因子（CXCR4）以及生長(zhǎng)因子[如表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）]等[13]。研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷元、人參皂苷Rg3、蟾毒靈、槐定堿、雷公藤甲素、淫羊藿苷可通過(guò)下調(diào)TNF、核因子κB（NF-κB）表達(dá)，抑制腦膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)[30-34]。

生長(zhǎng)因子受體是腫瘤生長(zhǎng)時(shí)過(guò)表達(dá)的一種受體，其在受到生長(zhǎng)因子的刺激時(shí)會(huì)促進(jìn)腫瘤相關(guān)新血管的生成以及腫瘤的生長(zhǎng)。研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷元、長(zhǎng)春新堿、和厚樸酚、大黃素、當(dāng)歸多糖、雷公藤紅素可通過(guò)阻斷生長(zhǎng)因子與其相關(guān)受體的結(jié)合，抑制腫瘤相關(guān)新血管的生成，從而發(fā)揮抑制腦膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)的作用[35-40]。

腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中常伴隨炎癥因子過(guò)表達(dá)的現(xiàn)象，這也為腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移提供了內(nèi)環(huán)境[41]。和厚樸酚可通過(guò)抑制ILs類炎癥因子，發(fā)揮抗腦膠質(zhì)瘤的作用[42]。橙皮素可通過(guò)抑制HIF-α，發(fā)揮抗腦膠質(zhì)瘤的作用[43]。

腫瘤的轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的一個(gè)標(biāo)志性演變，趨化因子的大量表達(dá)與腫瘤的轉(zhuǎn)移息息相關(guān)，而其中CXCR4、CXCL12是目前最常見(jiàn)的趨化因子[44-45]。研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪可以通過(guò)抑制CXCR4，進(jìn)而抑制腦膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移[46]。

1.4 其他

腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移與一氧化氮（NO）、活性氧、谷胱甘肽（GSH）以及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、環(huán)氧合酶2（COX-2）、雌激素受體β（ESRβ）、CD44抗原（CD44）等的表達(dá)密切相關(guān)[47-48]。研究發(fā)現(xiàn)，葛根素、柚皮苷可通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞MMPs的過(guò)表達(dá)來(lái)抑制腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲[49-50]。小檗堿、山柰素、槲皮素可通過(guò)抑制活性氧的產(chǎn)生[51-53]，異甘草素和番木鱉堿可通過(guò)抑制COX-2的表達(dá)[22，54]，甘草素可通過(guò)抑制ESRβ的過(guò)表達(dá)[55]，從而發(fā)揮抑制腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖的作用。銀杏內(nèi)酯A可通過(guò)促進(jìn)NO的產(chǎn)生，發(fā)揮抑制腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖的作用[56]。透明質(zhì)酸可通過(guò)靶向作用于CD44，減少內(nèi)源性透明質(zhì)酸與CD44的結(jié)合，從而減弱腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞間的信號(hào)傳遞，進(jìn)而抑制腦膠質(zhì)瘤的發(fā)展[57]。

腫瘤細(xì)胞間信號(hào)傳遞強(qiáng)烈且迅速，通常以第二信使為紐帶，因此阻斷細(xì)胞間的信號(hào)傳遞對(duì)抗腦膠質(zhì)瘤具有一定作用。Yulyana等[58]研究發(fā)現(xiàn)，甘草次酸可通過(guò)抑制細(xì)胞間縫隙連接，阻斷細(xì)胞間信號(hào)的傳遞，從而抑制腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖。

2 中藥活性成分抗腦膠質(zhì)瘤的新劑型

2.1 基于生物特異性的靶向制劑

腫瘤的發(fā)生、生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移伴隨著一定的形態(tài)改變以及一些特定蛋白的差異性表達(dá)，如P-糖蛋白（P-gp）、CD44、5-脂氧合酶（ALOX5）、MMP2、骨橋蛋白（SPP1）、透明質(zhì)酸酶（HYAL2）、含鐵硫結(jié)構(gòu)域蛋白（CISD1）等的過(guò)表達(dá)[59-60]，而這些特定蛋白以及其獨(dú)特的生理特性是抗腫瘤靶向劑型研究的關(guān)鍵。針對(duì)以上生物特異性，研究人員設(shè)計(jì)了多種靶向納米制劑（圖1）。筆者從常見(jiàn)的納米粒、微乳、水凝膠、細(xì)胞制劑等4個(gè)方面進(jìn)行分類闡述。

2.1.1 納米粒靶向制劑 Hu等[61]研究并制備了一種抗腦膠質(zhì)瘤的新型低水溶性靶向聚合物脂質(zhì)體。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，此聚合物脂質(zhì)體可將槲皮素和替莫唑胺遞送至人神經(jīng)膠質(zhì)瘤U87細(xì)胞內(nèi);進(jìn)一步的大鼠實(shí)驗(yàn)顯示，槲皮素和替莫唑胺可在大鼠腦內(nèi)顯著積累，從而使藥物在血漿中的濃度升高。Zhang等[36]設(shè)計(jì)了可被轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TF-R）識(shí)別的七肽配體（T7）脂質(zhì)體、可被VEGF受體2（VEGFR2）識(shí)別的（D）A7R脂質(zhì)體，以及T7與（D）A7R雙肽修飾的脂質(zhì)體，并以這3種脂質(zhì)體分別負(fù)載阿霉素和長(zhǎng)春新堿，然后遞送至小鼠體內(nèi)。結(jié)果顯示，雙肽修飾后的脂質(zhì)體比單配體修飾的脂質(zhì)體或者游離藥物具有更好的腦膠質(zhì)瘤靶向性。Hayward等[62]研究發(fā)現(xiàn)，透明質(zhì)酸能較好地靶向至在腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞中過(guò)表達(dá)的蛋白CD44上;基于此，該研究者設(shè)計(jì)并合成了表面修飾有透明質(zhì)酸并負(fù)載阿霉素的脂質(zhì)體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該脂質(zhì)體可通過(guò)作用于CD44受體在腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的介導(dǎo)位點(diǎn)進(jìn)行藥物傳遞。相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)，通過(guò)抑制P-gp的表達(dá)可抑制腫瘤的生長(zhǎng)，并延緩患者出現(xiàn)多藥耐藥性[63-64]。Priya等[65]以聚乙烯亞胺、巰基琥珀酸為偶聯(lián)劑，合成了具備良好緩沖能力和氧化還原敏感性的普魯蘭多糖納米粒，可靶向遞送阿霉素至大鼠腦膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞;動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，該制劑可靶向抑制P-gp的過(guò)表達(dá)，從而抑制大鼠腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖。

一些具備揮發(fā)特性的芳香類中藥小分子物質(zhì)（如麝香酮、冰片），雖自身抗腦膠質(zhì)瘤效果不明顯，但因其具備芳香透皮特性而對(duì)血腦屏障具有較強(qiáng)的穿透性，因此在藥物劑型研究中常用其作為“引導(dǎo)”，將其修飾到載體上或者同時(shí)與藥物負(fù)載于新劑型上，使得載體能夠更大程度地透過(guò)血腦屏障，達(dá)到病灶部位[66]。Kang等[67]將麝香酮與小鼠單克隆抗體RI7217共同修飾于脂質(zhì)體表面，同時(shí)負(fù)載紫杉醇，制成新型紫杉醇脂質(zhì)體，進(jìn)行抗腦膠質(zhì)瘤劑型的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)修飾的新型紫杉醇脂質(zhì)體穿透細(xì)胞和血腦屏障的能力更強(qiáng)，延長(zhǎng)了藥物滯留時(shí)間，且靶向性更強(qiáng)，延長(zhǎng)了腦膠質(zhì)瘤模型小鼠的存活時(shí)間。Lv等[68]利用膠質(zhì)瘤細(xì)胞上硫酸肝素過(guò)表達(dá)的特點(diǎn)，將冰片與硫酸肝素配體CGKRK肽修飾于DSPE- PEG2000表面而制成新型納米粒，并負(fù)載紫杉醇前體藥物進(jìn)行小鼠體內(nèi)給藥。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該納米粒相較于游離藥物在小鼠腦部的積累量更高，且可延長(zhǎng)小鼠的中位生存時(shí)間至39 d，表明基于冰片特性設(shè)計(jì)的新型納米粒可更好地抑制腦膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)。

Jing等[15]將沒(méi)食子酸負(fù)載至經(jīng)檸檬酸鈉還原的納米金顆粒上，結(jié)果該制劑可顯著抑制腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。Mohanty等[69]基于白藜蘆醇的抗氧化性能，將其修飾至納米金上并負(fù)載阿霉素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該制劑可抑制腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖。

2.1.2 微乳制劑 微乳是指粒徑為0.01～0.1 μm的乳劑，常采用W/O或者O/W的方式在不同的分散相中形成微乳顆粒[70]。Colombo等[52]采用高壓均質(zhì)法制備了山柰素微乳，并經(jīng)大鼠鼻腔給藥后發(fā)現(xiàn)，該微乳進(jìn)入大鼠腦組織內(nèi)的藥物量比游離藥物高出5倍;此外，與游離山柰素相比，山柰素微乳能更好地誘導(dǎo)大鼠腦膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞死亡。Kumar等[71]制備了姜黃素微乳，其對(duì)人U87MG膠質(zhì)瘤細(xì)胞株的半數(shù)抑制濃度（IC50）為16.41? ? μmol/L，遠(yuǎn)低于單獨(dú)使用姜黃素的IC50（24.23 μmol/L）。

2.1.3 水凝膠載體制劑 水凝膠具有極為親水的三維結(jié)構(gòu)，可在水中迅速溶脹并在溶脹狀態(tài)下保持大量體積的水而不溶解[72]。水凝膠材料多為親水高分子物質(zhì)，如多糖（纖維素、透明質(zhì)酸、海藻酸等）、多肽（膠原、聚L-賴氨酸等），因而具備極高的生物相容性[73]。其中，水凝膠材料應(yīng)用最廣泛的是透明質(zhì)酸，其可靶向至在腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞中過(guò)表達(dá)的蛋白CD44上，從而將所載藥物靶向腦膠質(zhì)瘤，進(jìn)而抑制其生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移[57]。Zhang等[74]將經(jīng)修飾的乳鐵蛋白和透明質(zhì)酸以二硫鍵交聯(lián)劑交聯(lián)，形成納米水凝膠并負(fù)載阿霉素，進(jìn)行抗腦膠質(zhì)瘤藥物遞送研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該納米水凝膠遞送的阿霉素在大鼠腦部的蓄積量是單用阿霉素的12.37倍，由此推測(cè)其抗腦膠質(zhì)瘤的效果更好。

Schiapparelli等[28]基于多肽C16-Gly-Val-Val-Gln- Gln-His-Lys-OH（C16-HK）的結(jié)構(gòu)，在C末端修飾2個(gè)羧基，使其在磷酸鹽緩沖鹽液（pH 7.0）中形成自支撐水凝膠，再與被二硫鍵修飾的喜樹(shù)堿結(jié)合。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該水凝膠可在腦膠質(zhì)瘤模型小鼠的患病部位穩(wěn)定長(zhǎng)效地釋放喜樹(shù)堿，從而延長(zhǎng)小鼠的生存期。Babaei等[75]將聚（ε-己內(nèi)酯-丙交酯）-b-聚（乙二醇）-b-聚（ε-己內(nèi)酯-丙交酯）（PCLA-PEG-PCLA）加入載姜黃素的聚乙二醇-b-聚丙交酯（mPEG-PLA）中形成一種可降解的水凝膠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該水凝膠可增強(qiáng)姜黃素對(duì)腦膠質(zhì)瘤的抑制作用。

2.1.4 以內(nèi)源性細(xì)胞為載體的靶向制劑 細(xì)胞介導(dǎo)的藥物遞送以生物內(nèi)源性細(xì)胞為載體，借助其較好的生物相容性來(lái)達(dá)到藥物遞送的目的，該類細(xì)胞制劑常常以免疫細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞（包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞等）、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和干細(xì)胞等為藥物載體[76]。

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常駐巨噬細(xì)胞，可以被腦膠質(zhì)瘤吸收。Du等[77]利用薄膜水化法制備了紫杉醇脂質(zhì)體（PTX-LP），再與小膠質(zhì)細(xì)胞（BV2）共培養(yǎng)，得到富含紫杉醇脂質(zhì)體的小膠質(zhì)細(xì)胞（PTX-LP/BV2）;進(jìn)一步在小鼠體內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn)，與單純地注射PTX-LP相比，PTX-LP/BV2在小鼠腦內(nèi)可更多地累積，且能更好地抑制腦膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)。

外泌體是指包含了復(fù)雜RNA和蛋白質(zhì)的小膜泡，廣泛存在于體液中，因其具有低毒性、低免疫原性和生物相容性而受到廣泛關(guān)注[78]。基于此，Jia等[79]利用電穿孔法將超順磁氧化鐵納米粒與姜黃素導(dǎo)入外泌體膜中，形成負(fù)載納米粒和姜黃素的外泌體制劑，并研究其對(duì)腦膠質(zhì)瘤模型小鼠的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該外泌體制劑可顯著延長(zhǎng)腦膠質(zhì)瘤模型小鼠的生存期。

Xue等[80]制備了以中性粒細(xì)胞為載體的紫杉醇陽(yáng)離子脂質(zhì)體（PTX-LP/NEs），并將其注射在小鼠體內(nèi)。結(jié)果顯示，該脂質(zhì)體可以有效抑制小鼠惡性腦膠質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)性生長(zhǎng)，且顯著提高了小鼠的生存率。

2.2 基于腫瘤微環(huán)境的靶向制劑

腫瘤在發(fā)生、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過(guò)程中始終與內(nèi)環(huán)境保持一定的穩(wěn)態(tài)，這種穩(wěn)態(tài)為腫瘤的生長(zhǎng)提供了最佳的生長(zhǎng)環(huán)境，例如腫瘤周邊表現(xiàn)出活性氧升高、GSH表達(dá)量升高、環(huán)境pH呈弱酸性等微環(huán)境的改變[47]。這也為腫瘤靶向制劑的研發(fā)提供了一定的啟示。基于此，下文對(duì)根據(jù)腫瘤微環(huán)境的相關(guān)特征所設(shè)計(jì)的靶向劑型進(jìn)行概述。

2.2.1 靶向腫瘤細(xì)胞內(nèi)活性氧升高效應(yīng)的制劑 Dong等[81]以硼酯為紐帶，兩端分別外接聚乙二醇、紫杉醇形成具備兩親性的長(zhǎng)鏈物質(zhì)，進(jìn)而自組裝形成膠束。進(jìn)一步的體外研究結(jié)果顯示，該膠束在人膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi)活性氧水平較高時(shí)可快速分解，進(jìn)而釋放出紫杉醇，從而抑制該細(xì)胞的增殖。Wu等[82]設(shè)計(jì)了一種可響應(yīng)活性氧升高的紫杉醇納米粒，其可借助超聲準(zhǔn)確釋放出紫杉醇，從而使藥物在小鼠腦膠質(zhì)瘤的病灶區(qū)有效蓄積，達(dá)到了更好的治療效果。

2.2.2 靶向腫瘤內(nèi)環(huán)境GSH過(guò)表達(dá)的制劑 Xiang等[83]制備了負(fù)載姜黃素的GSH響應(yīng)型膠束，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該膠束可靶向治療腦膠質(zhì)瘤，且比單獨(dú)使用姜黃素的效果更好。Tian等[84]設(shè)計(jì)了低分子量（50 kDa）、中分子量（200～500 kDa）以及高分子量（1 000～2 000 kDa）的透明質(zhì)酸膠束，并分別負(fù)載姜黃素，然后將載藥透明質(zhì)酸膠束作用于小鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤G422細(xì)胞。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低、中分子量的載藥透明質(zhì)酸膠束具備更好的GSH響應(yīng)效果。

2.2.3 靶向腫瘤弱酸性環(huán)境的制劑 翟美芳[85]采用酸堿度梯度法制備了硫酸長(zhǎng)春新堿鐵蛋白納米粒，進(jìn)一步經(jīng)體外藥物釋放研究發(fā)現(xiàn)，該納米粒在pH7.4環(huán)境中的釋放速度顯著低于在pH5.0環(huán)境中;且在釋放36 h時(shí)，該納米粒在pH5.0環(huán)境中的累積釋放量約為在pH7.4環(huán)境中的5倍，表明該納米粒可使藥物在腫瘤部位釋放，且能夠顯著提高藥物的滯留濃度，從而發(fā)揮更好的抗腦膠質(zhì)瘤作用。

3 結(jié)語(yǔ)

中藥活性成分在抗腦膠質(zhì)瘤治療方面具有重要作用，可通過(guò)誘導(dǎo)自噬、調(diào)控細(xì)胞周期、抑制腫瘤相關(guān)細(xì)胞因子活性等作用機(jī)制，發(fā)揮抗腦膠質(zhì)瘤的作用。為了達(dá)到更好的治療效果，研究人員基于腫瘤發(fā)生、發(fā)展的特點(diǎn)，設(shè)計(jì)了多種靶向制劑，如基于生物特異性的靶向制劑（包括納米粒靶向制劑、微乳制劑、水凝膠制劑、以內(nèi)源性細(xì)胞為載體的靶向制劑等）、基于腫瘤微環(huán)境的靶向制劑（包括靶向腫瘤細(xì)胞內(nèi)活性氧升高效應(yīng)的制劑、靶向腫瘤內(nèi)環(huán)境GSH過(guò)表達(dá)的制劑、靶向腫瘤弱酸性環(huán)境的制劑等），從而提高了藥物的滯留時(shí)間以及生物利用度，增強(qiáng)了藥物的靶向性，延遲了藥物的多藥耐藥，進(jìn)而提高了藥物療效。但是，目前中藥活性成分抗腦膠質(zhì)瘤的劑型研究，多是基于紫杉醇、山柰素等常規(guī)藥物成分，較為單一，因此后續(xù)應(yīng)開(kāi)發(fā)更多中藥活性成分抗腦膠質(zhì)瘤的新劑型。

經(jīng)筆者歸納后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前中藥活性成分抗腦膠質(zhì)瘤劑型的研究熱點(diǎn)是納米制劑。該制劑可改善藥物半衰期短、穩(wěn)定性差等實(shí)際臨床應(yīng)用中的問(wèn)題，且可在不破壞血腦屏障的情況下，穿透血腦屏障使藥物進(jìn)入病灶發(fā)揮治療作用，從而提高中藥活性成分的生物利用度[86]。因此，中藥活性成分靶向制劑尤其是納米制劑的開(kāi)發(fā)，是治療腦膠質(zhì)瘤的有效途徑之一。

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（收稿日期：2021-05-19 修回日期：2021-10-13）

（編輯：唐曉蓮）