中藥活性成分抗腦膠質瘤的作用機制及相應新劑型研究進展

滕舒慧 周夢婕 于冰清 楊文婷

中圖分類號 R944;R285 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）23-2934-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.23.21

摘 要 目的：總結中藥活性成分抗腦膠質瘤的作用機制及相應新劑型的研究進展，以期為抗腦膠質瘤的新劑型開發提供參考。方法：以 “腦膠質瘤”“機制”“中藥活性成分”“劑型”“glioma”“mechanism”“active components of traditional Chinese medicine”? “dosage form”等為關鍵詞在中國知網、維普網、萬方數據庫、Web of Science中組合檢索2010年1月-2021年4月發表的相關文獻，對中藥活性成分抗腦膠質瘤的作用機制及相應新劑型進行歸納總結。結果與結論：中藥活性成分（如木犀草素、沒食子酸、黃芩苷元、槲皮素、山柰素等）可通過誘導自噬、調控細胞周期、抑制腫瘤相關細胞因子活性等作用機制，發揮抗腦膠質瘤的作用。目前中藥活性成分已被設計成多種靶向制劑，如基于生物特異性的靶向制劑（包括納米粒靶向制劑、微乳制劑、水凝膠制劑、以內源性細胞為載體的靶向制劑等）、基于腫瘤微環境的靶向制劑（包括靶向腫瘤細胞內活性氧升高效應的制劑、靶向腫瘤內環境谷胱甘肽過表達的制劑、靶向腫瘤弱酸性環境的制劑等）等，提高了藥物的滯留時間以及生物利用度，增強了藥物的靶向性，延遲了藥物的多藥耐藥，進而提高了藥物療效。目前中藥活性成分抗腦膠質瘤的劑型研究多是基于紫杉醇、山柰素等常規藥物成分，較為單一，后續應開發更多中藥活性成分抗腦膠質瘤的新劑型。

關鍵詞 中藥活性成分;劑型;腦膠質瘤;靶向遞藥

腦膠質瘤是原發性腦腫瘤中發病率最高且預后最差的腫瘤，手術難以完全切除，且患者復發率高、生存期短[1]?，F階段，臨床上治療腦膠質瘤以手術切除為主，并結合化學療法、靶向治療及免疫治療等措施延長患者的生存時間，但由于術后復發率、致殘率和病死率高，以及化療藥物靶向性不明顯或難以透過血腦屏障或生物有效利用度較低，難以在病灶部位形成有效的藥物濃度，且長期用藥易產生多藥耐藥等問題，從而使腦膠質瘤的治療難以取得理想效果[2-3]。

近年來，中藥活性成分在抗腦膠質瘤方向取得了較大的突破，其可通過調整多種生物機制來抑制腦膠質瘤的發生[4]。盡管中藥活性成分對腦膠質瘤的治療作用良好，但是仍存在生物利用度低、副作用大等現狀[5]。因此，為了起到有效的治療作用，研究人員結合腦膠質瘤的機制以及中藥活性成分的特點，設計了多種劑型藥物進行靶向遞藥，以針對腦膠質瘤發病部位進行治療。

基于此，筆者以 “腦膠質瘤”“機制”“中藥活性成分”“劑型”“glioma” “mechanism”“active components of traditional Chinese medicine” “dosage form”等為關鍵詞在中國知網、維普網、萬方數據庫、Web of Science中組合檢索2010年1月-2021年4月發表的相關文獻，對中藥活性成分抗腦膠質瘤的作用機制及相應新劑型進行歸納總結，以期為抗腦膠質瘤的新劑型開發提供參考。

1 中藥活性成分抗腦膠質瘤的作用機制

中藥中存在多種抗腦膠質瘤的活性成分，大多為黃酮類、醌類、三萜類、甾體類、生物堿類，少數為苯丙素類、多糖類，主要可通過誘導自噬、調控細胞周期、抑制腫瘤相關細胞因子活性等發揮作用?；诖耍P者對不同中藥活性成分抗腦膠質瘤的作用機制進行詳細介紹。

1.1 誘導自噬

自噬是一種普遍存在于各種細胞的生理活動，可將損傷的蛋白質以及細胞器包入細胞產生囊泡，然后與溶酶體結合并將包入的物質降解，是一種細胞的自我保護機制[6]。研究發現，木犀草素、丹參酮ⅡA、姜黃素、異甘草素以及雷公藤甲素可以通過作用于凋亡信號通路，調控蛋白激酶B（Akt）、LC3-Ⅰ/LC3-Ⅱ等相關信號通路以增強膠質瘤細胞的自噬活動，從而抑制膠質瘤細胞的生長與增殖[7-11]。木犀草素和黃芩苷元還可通過磷酸化腺苷一磷酸活化蛋白激酶（AMPK）來誘導自噬，從而抑制細胞的增殖，促進細胞的凋亡，進而發揮抗腦膠質瘤的作用[7，12]。

1.2 調控細胞周期

細胞有絲分裂是細胞不斷更新的過程，包含分裂間期以及分裂期兩個階段;分裂間期又分為DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）、DNA合成后期（G2）[13]。研究發現，楊梅素可通過升高活性氧水平使線粒體發生損傷，導致細胞復制停滯于G2/M期，從而影響細胞的周期性復制[14]。沒食子酸、蛇床子素、芹菜素、蘆丁、紫杉醇、白藜蘆醇、柴胡皂苷D、番木鱉堿、粉防己堿、槐定堿、青藤堿、甘草查爾酮A、苦參堿、喜樹堿和烏索酸等可通過下調細胞周期蛋白、細胞周期蛋白依賴激酶（CDKs）、胱天蛋白酶（caspases）以及腫瘤抑制基因（p53）等的表達，使多數細胞停滯于G2期，從而抑制細胞的增殖與遷移，進而發揮抗腦膠質瘤的作用[15-29]。

1.3 抑制腫瘤相關細胞因子活性

細胞因子是由一些免疫細胞和某些非免疫細胞被刺激后所產生的一類具備生物活性的小分子蛋白質，常見的有白細胞介素（ILs）、缺氧誘導因子1（HIF-1）、腫瘤壞死因子（TNF）、趨化因子（CXCR4）以及生長因子[如表皮生長因子（EGF）、轉化生長因子β（TGF-β）、血管內皮生長因子（VEGF）]等[13]。研究發現，黃芩苷元、人參皂苷Rg3、蟾毒靈、槐定堿、雷公藤甲素、淫羊藿苷可通過下調TNF、核因子κB（NF-κB）表達，抑制腦膠質瘤的生長[30-34]。

生長因子受體是腫瘤生長時過表達的一種受體，其在受到生長因子的刺激時會促進腫瘤相關新血管的生成以及腫瘤的生長。研究發現，黃芩苷元、長春新堿、和厚樸酚、大黃素、當歸多糖、雷公藤紅素可通過阻斷生長因子與其相關受體的結合，抑制腫瘤相關新血管的生成，從而發揮抑制腦膠質瘤生長的作用[35-40]。

腫瘤生長過程中常伴隨炎癥因子過表達的現象，這也為腫瘤的生長與轉移提供了內環境[41]。和厚樸酚可通過抑制ILs類炎癥因子，發揮抗腦膠質瘤的作用[42]。橙皮素可通過抑制HIF-α，發揮抗腦膠質瘤的作用[43]。

腫瘤的轉移是惡性腫瘤的一個標志性演變，趨化因子的大量表達與腫瘤的轉移息息相關，而其中CXCR4、CXCL12是目前最常見的趨化因子[44-45]。研究發現，川芎嗪可以通過抑制CXCR4，進而抑制腦膠質瘤的生長與轉移[46]。

1.4 其他

腫瘤的發生、轉移與一氧化氮（NO）、活性氧、谷胱甘肽（GSH）以及基質金屬蛋白酶（MMPs）、環氧合酶2（COX-2）、雌激素受體β（ESRβ）、CD44抗原（CD44）等的表達密切相關[47-48]。研究發現，葛根素、柚皮苷可通過抑制腫瘤細胞MMPs的過表達來抑制腦膠質瘤細胞的轉移和侵襲[49-50]。小檗堿、山柰素、槲皮素可通過抑制活性氧的產生[51-53]，異甘草素和番木鱉堿可通過抑制COX-2的表達[22，54]，甘草素可通過抑制ESRβ的過表達[55]，從而發揮抑制腦膠質瘤細胞增殖的作用。銀杏內酯A可通過促進NO的產生，發揮抑制腦膠質瘤細胞增殖的作用[56]。透明質酸可通過靶向作用于CD44，減少內源性透明質酸與CD44的結合，從而減弱腦膠質瘤細胞間的信號傳遞，進而抑制腦膠質瘤的發展[57]。

腫瘤細胞間信號傳遞強烈且迅速，通常以第二信使為紐帶，因此阻斷細胞間的信號傳遞對抗腦膠質瘤具有一定作用。Yulyana等[58]研究發現，甘草次酸可通過抑制細胞間縫隙連接，阻斷細胞間信號的傳遞，從而抑制腦膠質瘤細胞的增殖。

2 中藥活性成分抗腦膠質瘤的新劑型

2.1 基于生物特異性的靶向制劑

腫瘤的發生、生長、轉移伴隨著一定的形態改變以及一些特定蛋白的差異性表達，如P-糖蛋白（P-gp）、CD44、5-脂氧合酶（ALOX5）、MMP2、骨橋蛋白（SPP1）、透明質酸酶（HYAL2）、含鐵硫結構域蛋白（CISD1）等的過表達[59-60]，而這些特定蛋白以及其獨特的生理特性是抗腫瘤靶向劑型研究的關鍵。針對以上生物特異性，研究人員設計了多種靶向納米制劑（圖1）。筆者從常見的納米粒、微乳、水凝膠、細胞制劑等4個方面進行分類闡述。

2.1.1 納米粒靶向制劑 Hu等[61]研究并制備了一種抗腦膠質瘤的新型低水溶性靶向聚合物脂質體。細胞實驗顯示，此聚合物脂質體可將槲皮素和替莫唑胺遞送至人神經膠質瘤U87細胞內;進一步的大鼠實驗顯示，槲皮素和替莫唑胺可在大鼠腦內顯著積累，從而使藥物在血漿中的濃度升高。Zhang等[36]設計了可被轉鐵蛋白受體（TF-R）識別的七肽配體（T7）脂質體、可被VEGF受體2（VEGFR2）識別的（D）A7R脂質體，以及T7與（D）A7R雙肽修飾的脂質體，并以這3種脂質體分別負載阿霉素和長春新堿，然后遞送至小鼠體內。結果顯示，雙肽修飾后的脂質體比單配體修飾的脂質體或者游離藥物具有更好的腦膠質瘤靶向性。Hayward等[62]研究發現，透明質酸能較好地靶向至在腦膠質瘤細胞中過表達的蛋白CD44上;基于此，該研究者設計并合成了表面修飾有透明質酸并負載阿霉素的脂質體，結果發現該脂質體可通過作用于CD44受體在腦膠質瘤細胞中的介導位點進行藥物傳遞。相關研究還發現，通過抑制P-gp的表達可抑制腫瘤的生長，并延緩患者出現多藥耐藥性[63-64]。Priya等[65]以聚乙烯亞胺、巰基琥珀酸為偶聯劑，合成了具備良好緩沖能力和氧化還原敏感性的普魯蘭多糖納米粒，可靶向遞送阿霉素至大鼠腦膠質瘤C6細胞;動物實驗結果顯示，該制劑可靶向抑制P-gp的過表達，從而抑制大鼠腦膠質瘤細胞的增殖。

一些具備揮發特性的芳香類中藥小分子物質（如麝香酮、冰片），雖自身抗腦膠質瘤效果不明顯，但因其具備芳香透皮特性而對血腦屏障具有較強的穿透性，因此在藥物劑型研究中常用其作為“引導”，將其修飾到載體上或者同時與藥物負載于新劑型上，使得載體能夠更大程度地透過血腦屏障，達到病灶部位[66]。Kang等[67]將麝香酮與小鼠單克隆抗體RI7217共同修飾于脂質體表面，同時負載紫杉醇，制成新型紫杉醇脂質體，進行抗腦膠質瘤劑型的研究。結果發現，經過修飾的新型紫杉醇脂質體穿透細胞和血腦屏障的能力更強，延長了藥物滯留時間，且靶向性更強，延長了腦膠質瘤模型小鼠的存活時間。Lv等[68]利用膠質瘤細胞上硫酸肝素過表達的特點，將冰片與硫酸肝素配體CGKRK肽修飾于DSPE- PEG2000表面而制成新型納米粒，并負載紫杉醇前體藥物進行小鼠體內給藥。結果發現，該納米粒相較于游離藥物在小鼠腦部的積累量更高，且可延長小鼠的中位生存時間至39 d，表明基于冰片特性設計的新型納米?？筛玫匾种颇X膠質瘤生長。

Jing等[15]將沒食子酸負載至經檸檬酸鈉還原的納米金顆粒上，結果該制劑可顯著抑制腦膠質瘤細胞的生長。Mohanty等[69]基于白藜蘆醇的抗氧化性能，將其修飾至納米金上并負載阿霉素，結果發現該制劑可抑制腦膠質瘤細胞的增殖。

2.1.2 微乳制劑 微乳是指粒徑為0.01～0.1 μm的乳劑，常采用W/O或者O/W的方式在不同的分散相中形成微乳顆粒[70]。Colombo等[52]采用高壓均質法制備了山柰素微乳，并經大鼠鼻腔給藥后發現，該微乳進入大鼠腦組織內的藥物量比游離藥物高出5倍;此外，與游離山柰素相比，山柰素微乳能更好地誘導大鼠腦膠質瘤C6細胞死亡。Kumar等[71]制備了姜黃素微乳，其對人U87MG膠質瘤細胞株的半數抑制濃度（IC50）為16.41? ? μmol/L，遠低于單獨使用姜黃素的IC50（24.23 μmol/L）。

2.1.3 水凝膠載體制劑 水凝膠具有極為親水的三維結構，可在水中迅速溶脹并在溶脹狀態下保持大量體積的水而不溶解[72]。水凝膠材料多為親水高分子物質，如多糖（纖維素、透明質酸、海藻酸等）、多肽（膠原、聚L-賴氨酸等），因而具備極高的生物相容性[73]。其中，水凝膠材料應用最廣泛的是透明質酸，其可靶向至在腦膠質瘤細胞中過表達的蛋白CD44上，從而將所載藥物靶向腦膠質瘤，進而抑制其生長與轉移[57]。Zhang等[74]將經修飾的乳鐵蛋白和透明質酸以二硫鍵交聯劑交聯，形成納米水凝膠并負載阿霉素，進行抗腦膠質瘤藥物遞送研究。結果發現，該納米水凝膠遞送的阿霉素在大鼠腦部的蓄積量是單用阿霉素的12.37倍，由此推測其抗腦膠質瘤的效果更好。

Schiapparelli等[28]基于多肽C16-Gly-Val-Val-Gln- Gln-His-Lys-OH（C16-HK）的結構，在C末端修飾2個羧基，使其在磷酸鹽緩沖鹽液（pH 7.0）中形成自支撐水凝膠，再與被二硫鍵修飾的喜樹堿結合。結果發現，該水凝膠可在腦膠質瘤模型小鼠的患病部位穩定長效地釋放喜樹堿，從而延長小鼠的生存期。Babaei等[75]將聚（ε-己內酯-丙交酯）-b-聚（乙二醇）-b-聚（ε-己內酯-丙交酯）（PCLA-PEG-PCLA）加入載姜黃素的聚乙二醇-b-聚丙交酯（mPEG-PLA）中形成一種可降解的水凝膠，結果發現該水凝膠可增強姜黃素對腦膠質瘤的抑制作用。

2.1.4 以內源性細胞為載體的靶向制劑 細胞介導的藥物遞送以生物內源性細胞為載體，借助其較好的生物相容性來達到藥物遞送的目的，該類細胞制劑常常以免疫細胞、單核吞噬細胞（包括單核細胞、巨噬細胞、樹突細胞等）、淋巴細胞、中性粒細胞和干細胞等為藥物載體[76]。

小膠質細胞是中樞神經系統的常駐巨噬細胞，可以被腦膠質瘤吸收。Du等[77]利用薄膜水化法制備了紫杉醇脂質體（PTX-LP），再與小膠質細胞（BV2）共培養，得到富含紫杉醇脂質體的小膠質細胞（PTX-LP/BV2）;進一步在小鼠體內的研究發現，與單純地注射PTX-LP相比，PTX-LP/BV2在小鼠腦內可更多地累積，且能更好地抑制腦膠質瘤的生長。

外泌體是指包含了復雜RNA和蛋白質的小膜泡，廣泛存在于體液中，因其具有低毒性、低免疫原性和生物相容性而受到廣泛關注[78]?；诖?，Jia等[79]利用電穿孔法將超順磁氧化鐵納米粒與姜黃素導入外泌體膜中，形成負載納米粒和姜黃素的外泌體制劑，并研究其對腦膠質瘤模型小鼠的作用。結果發現，該外泌體制劑可顯著延長腦膠質瘤模型小鼠的生存期。

Xue等[80]制備了以中性粒細胞為載體的紫杉醇陽離子脂質體（PTX-LP/NEs），并將其注射在小鼠體內。結果顯示，該脂質體可以有效抑制小鼠惡性腦膠質瘤的復發性生長，且顯著提高了小鼠的生存率。

2.2 基于腫瘤微環境的靶向制劑

腫瘤在發生、生長和轉移過程中始終與內環境保持一定的穩態，這種穩態為腫瘤的生長提供了最佳的生長環境，例如腫瘤周邊表現出活性氧升高、GSH表達量升高、環境pH呈弱酸性等微環境的改變[47]。這也為腫瘤靶向制劑的研發提供了一定的啟示?；诖?，下文對根據腫瘤微環境的相關特征所設計的靶向劑型進行概述。

2.2.1 靶向腫瘤細胞內活性氧升高效應的制劑 Dong等[81]以硼酯為紐帶，兩端分別外接聚乙二醇、紫杉醇形成具備兩親性的長鏈物質，進而自組裝形成膠束。進一步的體外研究結果顯示，該膠束在人膠質瘤細胞內活性氧水平較高時可快速分解，進而釋放出紫杉醇，從而抑制該細胞的增殖。Wu等[82]設計了一種可響應活性氧升高的紫杉醇納米粒，其可借助超聲準確釋放出紫杉醇，從而使藥物在小鼠腦膠質瘤的病灶區有效蓄積，達到了更好的治療效果。

2.2.2 靶向腫瘤內環境GSH過表達的制劑 Xiang等[83]制備了負載姜黃素的GSH響應型膠束，結果發現該膠束可靶向治療腦膠質瘤，且比單獨使用姜黃素的效果更好。Tian等[84]設計了低分子量（50 kDa）、中分子量（200～500 kDa）以及高分子量（1 000～2 000 kDa）的透明質酸膠束，并分別負載姜黃素，然后將載藥透明質酸膠束作用于小鼠神經膠質瘤G422細胞。結果發現，低、中分子量的載藥透明質酸膠束具備更好的GSH響應效果。

2.2.3 靶向腫瘤弱酸性環境的制劑 翟美芳[85]采用酸堿度梯度法制備了硫酸長春新堿鐵蛋白納米粒，進一步經體外藥物釋放研究發現，該納米粒在pH7.4環境中的釋放速度顯著低于在pH5.0環境中;且在釋放36 h時，該納米粒在pH5.0環境中的累積釋放量約為在pH7.4環境中的5倍，表明該納米粒可使藥物在腫瘤部位釋放，且能夠顯著提高藥物的滯留濃度，從而發揮更好的抗腦膠質瘤作用。

3 結語

中藥活性成分在抗腦膠質瘤治療方面具有重要作用，可通過誘導自噬、調控細胞周期、抑制腫瘤相關細胞因子活性等作用機制，發揮抗腦膠質瘤的作用。為了達到更好的治療效果，研究人員基于腫瘤發生、發展的特點，設計了多種靶向制劑，如基于生物特異性的靶向制劑（包括納米粒靶向制劑、微乳制劑、水凝膠制劑、以內源性細胞為載體的靶向制劑等）、基于腫瘤微環境的靶向制劑（包括靶向腫瘤細胞內活性氧升高效應的制劑、靶向腫瘤內環境GSH過表達的制劑、靶向腫瘤弱酸性環境的制劑等），從而提高了藥物的滯留時間以及生物利用度，增強了藥物的靶向性，延遲了藥物的多藥耐藥，進而提高了藥物療效。但是，目前中藥活性成分抗腦膠質瘤的劑型研究，多是基于紫杉醇、山柰素等常規藥物成分，較為單一，因此后續應開發更多中藥活性成分抗腦膠質瘤的新劑型。

經筆者歸納后發現，當前中藥活性成分抗腦膠質瘤劑型的研究熱點是納米制劑。該制劑可改善藥物半衰期短、穩定性差等實際臨床應用中的問題，且可在不破壞血腦屏障的情況下，穿透血腦屏障使藥物進入病灶發揮治療作用，從而提高中藥活性成分的生物利用度[86]。因此，中藥活性成分靶向制劑尤其是納米制劑的開發，是治療腦膠質瘤的有效途徑之一。

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（收稿日期：2021-05-19 修回日期：2021-10-13）

（編輯：唐曉蓮）