基于聚類分析和關(guān)聯(lián)規(guī)則探析侯莉莉主任治療多囊卵巢綜合征的用藥組方規(guī)律

童 鑫 帥維維 唐 喆 曹 靜 唐燕燕

1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院(南京市婦幼保健院)藥學(xué)部，江蘇 南京 210004；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬江蘇省中醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 南京 210029

多囊卵巢綜合征 (Polycystic ovary syndrome，PCOS)，是一種常見的女性內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。它不僅僅是一個(gè)婦科疾病也是一個(gè)代謝紊亂的綜合癥候群，比如本身就有胰島素抵抗的人，后期易引起糖代謝異常，甚至發(fā)展為糖尿病累及其他器官如腎、眼底、血管等產(chǎn)生病變。還會(huì)引起脂代謝的異常導(dǎo)致血管硬化容易形成血栓、高血壓，體型也易肥胖等。約10%的育齡婦女易發(fā)此病，臨床癥狀有月經(jīng)紊亂、稀發(fā)、閉經(jīng)、不孕等，也是導(dǎo)致女性不孕的主因之一[1]。下丘腦-垂體-卵巢軸失調(diào)與PCOS密切相關(guān)，雖有多項(xiàng)研究，但具體致病機(jī)制仍不清楚。

中醫(yī)學(xué)將其歸屬于“閉經(jīng)”“不孕”“崩漏”等范疇。侯莉莉主任擅長治療各種婦產(chǎn)科疑難雜癥。本研究基于聚類分析和關(guān)聯(lián)規(guī)則探討侯主任治療PCOS的組方規(guī)律，為臨床治療PCOS提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 收集2019年6月至2020年6月期間在我院侯莉莉主任門診就診的358例PCOS患者的中藥處方。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 采用2003年歐洲人類生殖和胚胎學(xué)研究中心和美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)的 ( ESHRE /ASRM) 鹿特丹專家會(huì)議制定的標(biāo)準(zhǔn)[2]，納入患者均符合PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)侯莉莉主任門診面診并開具處方，門診處方記錄均完整并排除合并其他內(nèi)分泌疾病的患者[3]。

1.3 數(shù)據(jù)分析方法 使用Microsoft Excel 2010 軟件逐方輸入原始處方數(shù)據(jù)，中藥名稱通過比對(duì)“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[4]進(jìn)行規(guī)范化。使用IBM SPSS Modeler 18.0軟件進(jìn)行基于Apriori算法的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得出滿足條件的項(xiàng)集并繪制網(wǎng)絡(luò)圖；使用IBM SPSS Statistics 25.0軟件對(duì)使用頻率>10% 的高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析。

2 用藥規(guī)律分析

2.1 藥物使用頻次和功效分類情況 358首PCOS處方共使用中藥120味，累計(jì)用藥4645頻次。使用頻率>10% 的高頻中藥有36味，共4038頻次，占總用藥頻次的86.93%。使用頻率高于50%的中藥為當(dāng)歸、白術(shù)、焦六神曲、醋香附、茯苓和川芎。

對(duì)36味高頻藥物計(jì)算用藥均數(shù)，均數(shù)=頻數(shù)/處方總數(shù)，結(jié)果顯示補(bǔ)虛藥和活血祛瘀藥的均數(shù)最高，為4.91和1.38，即平均每張?zhí)幏椒謩e用到4.91味補(bǔ)虛藥和1.38味活血祛瘀藥，其次為1.14味理氣藥和1.02味清熱藥。補(bǔ)虛藥中補(bǔ)血藥主要為熟地黃、當(dāng)歸、阿膠等；補(bǔ)氣藥主要為白術(shù)、黨參、黃芪等；補(bǔ)陽藥主要為鹽杜仲、菟絲子等；活血祛瘀藥主要為川芎、丹參等；清熱藥中清熱燥濕藥主要有黃連、酒黃芩等；清熱涼血藥主要有牡丹皮、赤芍等；理氣藥主要有香附、陳皮、延胡索等；解表藥主要有升麻、柴胡等；消食藥主要有山楂、六神曲等。結(jié)果見表1和表2。

表1 高頻藥物頻次頻率統(tǒng)計(jì)

表2 高頻藥物功效分類統(tǒng)計(jì)

2.2 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 通過關(guān)聯(lián)分析可見相須、相使是侯主任最常用的配伍方式。應(yīng)用廣泛、穩(wěn)定的相須配伍如當(dāng)歸和麩炒白術(shù)、麩炒白術(shù)和熟地黃、當(dāng)歸和阿膠等；應(yīng)用廣泛、穩(wěn)定的相使配伍如當(dāng)歸和川芎、當(dāng)歸和柴胡、川芎和赤芍等，結(jié)果見表3。

表3 前十支持度的2味藥物關(guān)聯(lián)結(jié)果

通過三藥、四藥關(guān)聯(lián)分析，可見侯主任多用補(bǔ)虛藥、活血祛瘀藥、理氣藥進(jìn)行配伍，體現(xiàn)了侯主任治療PCOS補(bǔ)消結(jié)合的治法，用藥以滋補(bǔ)肝腎，健脾益氣，活血祛瘀，行氣解郁為主，應(yīng)用廣泛、穩(wěn)定的配伍組合如：當(dāng)歸+醋香附+麩炒白術(shù),當(dāng)歸+川芎+醋香附,當(dāng)歸+川芎+麩炒白術(shù),醋香附+熟地黃+麩炒白術(shù)+當(dāng)歸,當(dāng)歸+川芎+醋香附+麩炒白術(shù),麩炒白術(shù)+熟地黃+醋香附+當(dāng)歸。具體見表4和表5。

表4 前十支持度的3味藥物關(guān)聯(lián)結(jié)果

表5 前十支持度的4味藥物關(guān)聯(lián)結(jié)果

2.3 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)狀圖 運(yùn)用IBM SPSS Modeler 18.0做高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖[5]，不同顏色節(jié)點(diǎn)代表不同的藥物功效，不同粗細(xì)的線條代表不同藥物的相關(guān)性，詳見圖1。

圖1 高頻藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

2.4 聚類分析結(jié)果 聚類分析是一種多元統(tǒng)計(jì)分類方法，通過一些算法將相似事物根據(jù)不同屬性加以分類。本次研究對(duì)上述36味高頻藥物以系統(tǒng)聚類法進(jìn)行聚類，設(shè)置最小聚類數(shù)為2，最大聚類數(shù)為15，采用組間鏈接得到置信度高的核心藥對(duì)如：醋三棱-大血藤,黃芪-炙黃芪,炙甘草-紫蘇梗,黃連-酒黃芩,升麻-炙甘草等，詳見表6。通過對(duì)高頻藥物聚類譜進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)可將高頻藥物聚類為五大類：其中醋三棱-大血藤-醋莪術(shù)-赤芍-醋延胡索-川芎-紅花聚為一類；黃芪-炙黃芪-桑寄生-菟絲子-炙甘草-紫蘇梗-升麻-雞血藤-鹽杜仲-丹參-生山藥聚為一類；生山楂-麩炒蒼術(shù)-當(dāng)歸-柴胡-黨參-陳皮聚為一類；黃連-酒黃芩-阿膠-合歡皮聚為一類；牡丹皮-佛手-熟地黃-茯苓-焦六神曲-醋香附-麩炒白術(shù)-炒白芍聚為一類，詳見圖2。

圖2 高頻藥物聚類分析譜系圖

表6 聚類分析位于前十的核心藥對(duì)

3 討論

目前中醫(yī)界公認(rèn)PCOS的病因，主要涉及腎、脾、肝，三臟的功能失調(diào)導(dǎo)致的病理產(chǎn)物可使“腎氣-天癸-沖任-胞宮”功能紊亂[6]。中醫(yī)的“腎氣-天癸-沖任-胞宮”與西醫(yī)的下丘腦-垂體-卵巢軸可以理解為相互對(duì)應(yīng)。腎為先天之本，脾為后天之本，肝腎同源，三臟之間關(guān)系密切。故很多中醫(yī)認(rèn)為PCOS的病機(jī)以腎、肝、脾三臟功能失調(diào)為本，血瘀阻滯為標(biāo)[7]，所以臨床表現(xiàn)為虛實(shí)夾雜的本虛標(biāo)實(shí)證。

3.1 組方規(guī)律 侯莉莉主任基于上述中醫(yī)理論結(jié)合自己多年臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出補(bǔ)消結(jié)合的PCOS治法，用藥以滋補(bǔ)肝腎，健脾益氣，活血祛瘀，行氣解郁為主，在臨床上獲得了較好的療效。數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果可見，侯莉莉主任治療PCOS重視益腎健脾，36味高頻藥物中有12味補(bǔ)虛藥：補(bǔ)血藥如熟地黃、當(dāng)歸、阿膠等；補(bǔ)氣藥如麩炒白術(shù)、黨參、黃芪等；補(bǔ)陽藥如鹽杜仲、菟絲子等，占總用藥頻次的37.80%。有6味活血祛瘀藥如川芎、丹參、醋莪術(shù)、醋三棱、雞血藤、紅花，占總用藥頻次10.64%。補(bǔ)虛藥和活血祛瘀藥的均數(shù)也是最高，為4.91和1.38，即平均每張?zhí)幏椒謩e用到4.91味補(bǔ)虛藥和1.38味活血祛瘀藥。

3.2 高頻藥對(duì) 從中醫(yī)理論角度探討支持度和置信度較高的代表藥對(duì)，以分析侯莉莉主任治療PCOS的臨床辨證思路。

3.2.1 當(dāng)歸和川芎 川芎辛散，為血中之氣藥，擅長活血行氣，祛風(fēng)止痛。當(dāng)歸擅長活血養(yǎng)血，調(diào)經(jīng)止痛。二藥合用，相須配伍，氣血并治。

3.2.2 當(dāng)歸和熟地黃 熟地黃，擅長養(yǎng)血滋陰，補(bǔ)精益髓。當(dāng)歸，擅長補(bǔ)血調(diào)經(jīng)，活血止痛。二藥合用，相須配伍，合營補(bǔ)血。

3.2.3 川芎和赤芍 作為兩味活血要藥，可共奏活血化瘀之效。川芎擅長活血行氣，祛風(fēng)止痛，赤芍擅長清熱涼血，散瘀止痛，二藥合用，相須配伍，相輔相成。

3.2.4 三棱和莪術(shù) 三棱，苦平辛散，為血中氣藥，長于破血中之氣。莪術(shù)苦辛溫香，為氣中血藥，善破氣中之血，以破氣消積。二藥伍用，氣血雙施，活血化瘀，行氣止痛，化積消塊力彰。

4 小結(jié)

本研究以聚類分析和關(guān)聯(lián)規(guī)則為基礎(chǔ)，整理侯莉莉主任一年內(nèi)開具的治療PCOS的門診處方,發(fā)現(xiàn)侯主任多以補(bǔ)消結(jié)合法治療PCOS，用藥以滋補(bǔ)肝腎，健脾益氣，活血祛瘀，行氣解郁為主，此治法與脾腎虧虛為本氣血阻滯為標(biāo)的病機(jī)相吻合。可見通過數(shù)據(jù)挖掘的方法，可以客觀地反映侯主任治療PCOS的基本辨證思路和組方規(guī)律，為臨床治療PCOS提供參考。